飞尼妥（依维莫司片）

(1)2.5 mg；

(2)5 mg；

(3)10 mg

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。

吸收

    晚期实体瘤患者中，口服本品 5 mg 至 70 mg 后 1-2 小时达到浓度峰值。单次给药后，5 mg 和 10 mg 之间的 C_max与剂量呈比例。剂量为 20 mg 及更高时，C_max增加小于剂量升高比例，但 AUC 在 5 mg-70 mg 范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

    结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35 mg/m²至 14.4 mg/m²剂量范围内，依维莫司 C_min大致与剂量成正比。

食物效应

    在健康受试者中，高脂餐降低本品 10 mg 片剂全身暴露量(AUC)的 22%，降低 C_max 54%。低脂餐降低 AUC 32%，降低 C_max 42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

分布

    依维莫司的血液-血浆浓度比(在 5-5000 ng/ml 范围内呈浓度依赖性)为 17%-73%。在给予本品 10 mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的 20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约 74%。

代谢

    依维莫司是 CYP3A4 和 PgP 底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的 6 个主要代谢产物，包括 3 个单羟基化代谢产物、2 个水解开环产物和 1 个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低 100 倍。

    在体外试验中，依维莫司竞争性抑制 CYP3A4 的代谢活性，是 CYP2D6 底物右美沙芬的混合性抑制剂。10 mg/日一次口服给药后，平均稳态 C_max低于体外抑制 Ki 值 12 倍以上。因此，依维莫司不太可能影响 CYP3A4 和 CYP2D6 底物的代谢。

排泄

    尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服 3 mg 放射标记的依维莫司后，80% 的放射活性物经粪便排出，5% 经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为 30 小时。

稳态药代动力学

    晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日 5 至 10 mg 给药范围内、每周 5 至 70 mg 给药范围内，稳态 AUC_0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日和每周给药方案中，5 mg 至 10 mg 剂量范围之间，C_max与剂量呈比例。在 20 mg/周及更高剂量水平时，C_max增加低于剂量比例。在给药后 1-2 小时达到 t_max。每日给药达到稳态时，AUC_0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是 30 小时。

肾功能受损患者

    给予[¹⁴C]标记的依维莫司 3 mg 后，约有 5% 的总放射活性物经尿排泄。在 170 名晚期癌症患者群体药代动力学分析中，肌酐清除率(25-178 ml/分钟)没有显著影响依维莫司表观清除率(CL/F)(参见[用法用量])。

肝功能受损患者

    在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了单次口服本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者(n = 13)相比，轻度(Child-Pugh A 级，n = 6)、中度(Child-Pugh B 级，n = 9)和重度(Child-Pugh C 级，n = 6)肝功能受损患者的依维莫司暴露量(即 AUC)分别上升了 1.8、3.2 和 3.6 倍。在另一项研究中发现，8 名中度肝功能受损(Child-Pugh B 级)受试者其依维莫司平均 AUC 是 8 名肝功能正常受试者的 2 倍。

    对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期获益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量(参见[用法用量])。

    对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约 50%，后续的剂量调整应基于治疗药物监测(参见[用法用量]“治疗药物监测”和“剂量调整”)。

年龄和性别的影响

    癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。

    在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，按 mg/m²剂量标准化后的几何平均 C_min值在 ＜ 10 岁和 10 至 ＜ 18 岁患者分别比成人患者(＞18 岁)低 54% 和 40%，表明按体表面积标准化后的依维莫司清除率的对比结果为儿童患者高于成人患者。

种族

    根据交叉研究对比，在应用相同剂量时日本患者(n = 6)的平均暴露高于非日本患者。

    根据群体药代动力学分析，黑人患者口服清除率(CL/F)比白人平均高 20%。

    尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。

暴露量与效应关系

    本品 5 或 10 mg 每日一次给药后，肿瘤组织中 4E-BP1(P4E-BP1)的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均 C_min之间中度相关。更多数据表明 S6 激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制 mTOR 非常敏感。每日 10 mg 剂量给药后的所有 C_min值均显示出完全抑制 eIF-4 G 磷酸化。

中国人群药代动力学数据

    一项Ⅰ期试验研究了中国实体瘤患者(n = 24)接受依维莫司 5 mg/日和 10 mg/日给药的药代动力学。依维莫司口服给药后 2-3 小时左右达到血药峰浓度。5 mg/日和 10m-/日给药组的平均药物口服清除率(CL/F)分别为 15.8L/小时和 17.0L/小时。中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者(5 mg/日给药组为 18.9L/小时，10 mg/日给药组为 19.1L/小时)和白种人肿瘤患者(10 mg/日给药组为 15.4L/小时)的口服清除率相当。中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大约在第 8 天达到稳态浓度。5 mg/日和 10 mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性关系，稳态时的血药峰浓度(C_max)、血药谷浓度(C_min)和药时曲线下面积(AUC_{0-24 h})与剂量呈比例增加。