诺和力（利拉鲁肽注射液）

3 mL：18 mg（预填充注射笔）。

利拉鲁肽是一种酰化人胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其 97% 的氨基酸序列与内源性人 GLP-1（7-37）同源。GLP-1（7-37）占血液中所有内源性 GLP-1 的 20% 以下。与 GLP-1（7-37）相似，利拉鲁肽可活化 GLP-1 受体，GLP-1 受体是一类膜结合细胞表面受体，在胰腺β细胞中通过刺激性 G 蛋白 Gs，与腺苷酸环化酶偶联。当葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽可以增加细胞内环磷腺苷（cAMP），从而导致胰岛素释放。当血糖浓度下降并趋于正常时，胰岛素分泌减少。利拉鲁肽还可以葡萄糖依赖性地减少胰高糖素分泌。血糖水平降低的机制还涉及胃排空延迟。

吸收

利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后 8-12 小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽 0.6 mg 之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为 9.4 nmol/L。在 1.8 mg 的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUC_T/24）达到约 34 nmol/L。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（AUC）的个体内变异系数为 11%。

利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为 55%。

分布

皮下注射后的表观分布容积为 11-17L。

利拉鲁肽静脉注射后的平均分布容积为 0.07L/kg。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（＞98%）。

代谢

单次给予健康受试者放射标记的[³H]-利拉鲁肽的 24 小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的 ≤ 9% 和 ≤ 5%）。利拉鲁肽以一种与大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。

消除

[³H]-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是 6% 和 5%）。

尿液和粪便中的放射性主要在前 6-8 天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。

利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为 1.2L/小时，消除半衰期约为 13 小时。

特殊人群

性别：对男性及女性患者的群体药代动力学数据分析结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。

种族来源：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。

肥胖：群体药代动力学分析提示，体重指数（BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。

肝功能受损：一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能受损受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低了 13-23%。重度肝功能受损（Child Pugh 评分 ＞ 9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。

肾功能受损：与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度（肌酐清除率，CrCl 50-80 mL/min）、中度（CrCl 30-50 mL/min）以及重度（CrCl＜30 mL/min）肾功能受损和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了 33%、14%、27% 和 28%。与此类似，在一项为期 26 周的临床试验中，2 型糖尿病合并中度肾功能受损（肌酐清除率 30-59 mL/min，见【临床试验】）的患者的利拉鲁肽暴露量与一项入选肾功能正常或轻度肾功能受损的 2 型糖尿病患者的试验相比降低了 26%。

药效学效应

利拉鲁肽的作用持续时间为 24 小时，能够通过降低 2 型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。

在 2 型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加（图 1）。

临床疗效和安全性

改善血糖控制以及降低心血管疾病发病率和死亡率都是 2 型糖尿病治疗的重要部分。

5 项双盲、随机、对照 3a 期临床试验对本品控制血糖的效果进行了评价。与安慰剂相比，本品治疗可使糖化血红蛋白 A_1c（HbA_1c）、空腹血糖和餐后血糖产生具有临床和统计学意义的改善。

这些研究共入选了 3978 例接受治疗的 2 型糖尿病患者（2501 例患者接受了本品治疗），其中 53.7% 为男性，46.3% 为女性，797 例患者（508 例接受本品治疗）的年龄 ≥ 65 岁，而 113 例患者（66 例接受本品治疗）的年龄 ≥ 75 岁。

此外，在 1901 例患者中对本品进行了另外 5 项临床试验，包括 4 项非盲、随机、对照临床试验（分别包括 464、658、323 和 177 例受试者）以及一项在 2 型糖尿病合并中度肾功能受损的受试者中进行的双盲、随机、对照临床试验（279 例患者）。

在 9340 例具有心血管高危风险的 2 型糖尿病患者中，进行了一项大型心血管结局试验（LEADER 试验）。

血糖控制

表 2 是一项为期 52 周关于本品单药治疗经过饮食和运动或一种口服抗糖尿病药物（OAD）血糖控制不佳受试者的临床试验结果。

在持续 26 周的试验中，与安慰剂相比，本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联用可使患者的 HbA_1c出现持续的降低，并且具有统计学意义（p＜0.0001）（见表 3 和表 4）。

与格列美脲相比，本品单药治疗 52 周可使 HbA_1c显著降低（p＜0.0014）并且作用持久。

基线 HbA_1c超过 9.5% 的患者接受本品单药治疗后 HbA_1c平均降低了 2.1%，而在联合用药研究中接受本品的患者 HbA1c 的平均降低程度为 1.1-2.5%。

在肾功能受损患者中的使用

一项在国外 2 型糖尿病合并中度肾功能受损患者中开展的双盲试验，评估了在胰岛素和/或口服降糖药物治疗基础上，加用 1.8 mg 利拉鲁肽相较于安慰剂的有效性和安全性。结果显示，26 周治疗后，利拉鲁肽在降低 HbA_1c方面的效果优于安慰剂（-1.05% 相较-0.38%）。

利拉鲁肽治疗组与安慰剂组相比，达到 HbA_1c＜7% 的患者比例明显更高（52.8% 相较 19.5%）。两组体重均出现下降：利拉鲁肽组-2.4 kg，安慰剂组-1.09 kg。两组发生低血糖的风险相当。利拉鲁肽的安全性特征与其他利拉鲁肽研究中观察到的安全性特征相似。

HbA_1c达标的患者比例

经过 52 周的治疗后，本品单药治疗达到 HbA_1c＜7% 的患者比例显著高于接受格列美脲治疗的患者，且差异具有统计学意义（p ≤ 0.0007）。经过 26 周的治疗后，接受本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联合治疗的患者中达到 HbA_1c ≤ 6.5% 的比例要显著高于接受上述药物单药治疗的患者，且差异具有统计学意义（p ≤ 0.0001）。

空腹血糖

本品单用或联合一种或两种口服抗糖尿病药物治疗后可使空腹血糖降低 13-43.5 mg/dL（0.72-2.42 mmol/L）。这种降低在治疗的前两周内即可观察到。

餐后血糖

本品可使三餐后血糖均降低，降幅为 31-49 mg/dL（1.68-2.71 mmol/L）。

β细胞功能

根据稳态模型β细胞功能指数（HOMA-B）和胰岛素原/胰岛素的比值等检测方法，有关临床试验结果提示，本品可以改善β细胞功能。在使用本品治疗 52 周后，在 2 型糖尿病患者亚组中（N = 29）证实其可以改善第 1 和第 2 时相的胰岛素分泌。

体重

本品单药治疗 52 周后可以观察到持续的体重减轻。

本品与二甲双胍、二甲双胍 + 格列美脲或二甲双胍 + 罗格列酮联用时在试验期间观察到 1.0 kg 至 2.8 kg 的体重减轻。

基线时体重指数（BMI）越大的患者，体重减轻的程度越大。

心血管评估

对纳入了 5607 例患者（3651 例暴露于利拉鲁肽）的所有 II 期和 III 期中长期试验（持续 26 至 100 周）中的严重主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）进行了事后分析，结果显示，与对照药（二甲双胍、格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素、安慰剂）相比，利拉鲁肽组的心血管风险复合终点未见增高（发生率为 0.75，95%Cl：0.35 至 1.63）。

2 型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管结局试验

LEADER 试验（NCT01179048）是一项多国家、多中心、安慰剂对照、双盲试验。在这项研究中，9340 例血糖控制不佳的 2 型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者被随机分配接受诺和力 18 mg 或安慰剂治疗，中位持续时间为 3.5 年。这项研究比较了诺和力和安慰剂分别联合 2 型糖尿病标准治疗时的主要不良心血管事件风险。主要终点为从随机化至首次发生任何主要心血管不良事件（MACE）的时间，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。

入组人群为：年龄 ≥ 50 岁且确诊有稳定的心血管、脑血管、外周动脉疾病、慢性肾病或 NYHA 心功能分级为 II 级和 III 级的心力衰竭（占入组人群的 80%）或年龄 ≥ 60 岁且伴有其他特定的心血管疾病风险因素（占入组人群的 20%）的患者。

基线时，组间人口统计学和疾病特征分布均衡。平均年龄为 64 岁，人群中 64.3% 为男性，77.5% 为高加索人，10.0% 为亚洲人，8.3% 为黑人。在这项研究中，12.1% 的人群为西班牙裔或拉丁裔。2 型糖尿病的平均病程为 12.8 年，平均 HbA_1c为 8.7%，平均 BMI 为 32.5 kg/m²。31% 的随机受试者有心肌梗死病史，39% 有血流重建术既往史，11% 有缺血性卒中病史，9% 有症状性冠状动脉疾病史，26% 有无症状心肌缺血，14% 为纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级 I 级至 III 级的心力衰竭。基线时的平均 eGFR 为 79 mL/min/1.73m²；41.8% 的患者伴轻度肾功能损害（eGFR60-90 mL/min/1.73m²），20.7% 的患者伴中度肾功能损害（eGFR30-60 mL/min/1.73m²），2.4% 的患者伴重度肾功能损害（eGFR<30 mL/min/1.73m²）。

基线时，患者糖尿病的治疗情况包括：仅通过饮食和运动控制（3.9%）、仅使用口服降糖药物（51.5%）、使用口服降糖药物和胰岛素（36.7%）或仅使用胰岛素（7.9%）。基线和试验中使用的最常见的背景降糖药物为二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素。方案排除了 DPP4-抑制剂和其他 GLP-1 受体激动剂的使用，SGLT-2 抑制剂或是未获批或是未广泛使用。在基线时，对于心血管疾病和风险因素的治疗用药包括非利尿性抗高血压药（92.4%）、利尿剂（41.8%）、他汀类药物（72.1%）和血小板聚集抑制剂（66.8%）。试验期间，研究者可以调整抗糖尿病药物和心血管药物，以达到当地血糖、血脂和血压的标准治疗目标，并根据当地治疗指南管理正在从急性冠脉综合征或卒中事件中恢复的患者。

对于主要分析，使用 Cox 比例风险模型对 MACE 风险比预先规定的风险界值 1.3 进行非劣效性检验，并在证明非劣效性的情况下对 MACE 的优效性进行检验。在多项检验中控制 1 类错误。

利拉鲁肽显著降低了 MACE 的发生风险。至首次发生 MACE 的时间的估计风险比（95%Cl）为 0.87（0.78，0.97）（图 3 及表 6）。

试验中 99.7% 的受试者可获得生命状态信息。LEADER 试验期间共记录了 828 例死亡。大多数死亡归类为心血管死亡，治疗组之间的非心血管死亡率均衡（接受诺和力治疗的患者为 3.5%，接受安慰剂治疗的患者为 3.6%）。与安慰剂组相比，诺和力组至全因死亡时间的估计风险比为 0.85（0.74，0.97）。

利拉鲁肽同时显著降低了扩展的 MACE（MACE、导致住院的不稳定型心绞痛、冠状动脉血流重建或因心力衰竭住院）和其他次要终点的风险（图 4）。

在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，观察到利拉鲁肽组 HbA1c 从基线至第 36 个月显著且持续降低（-1.16% 与-0.77%；估计的治疗差异[ETD]-0.40%[-0.45；-0.34]）。在基线时未接受胰岛素治疗的患者中，与安慰剂相比，利拉鲁肽组对胰岛素强化治疗的需求降低了 48%（HR 0.52[0.48；0.57]）。

• 血压和心率

在 3a 期试验期间，利拉鲁肽组收缩压相对基线平均降低 2.3-6.7 mmHg，活性对照药组降低 1.9-4.5 mmHg。在长期临床试验（包括 LEADER）中，已经观察到利拉鲁肽组心率相对基线平均增加 2-3 次/分钟。在 LEADER 试验中，未观察到心率增加对心血管事件风险的长期临床影响。

• 微血管评估

在 LEADER 试验中，微血管事件由肾病和视网膜病变结局组成。利拉鲁肽与安慰剂至首次微血管事件发生时间的分析结果为 HR 0.84[0.73，0.97]。利拉鲁肽与安慰剂至首次肾病事件发生时间的 HR 为 0.78[0.67，0.92]，至首次视网膜病变事件发生时间的 HR 为 1.15[0.87，1.52]。

在 LEADER 试验中，共纳入中国受试者 92 例（利拉鲁肽组 48 例，安慰剂组 44 例），平均年龄为 63.5 岁，平均 BMI 为 26.9 kg/m²，糖尿病的平均病程为 14.8 年。包括轻度（n = 25）、中度（n = 5）肾功能受损的患者。

主要研究终点为至首起 MACE 事件的时间，在接受利拉鲁肽与安慰剂治疗的中国受试者中，共报告了 9 例 MACE 事件，其中利拉鲁肽组有 4 例患者（8.33%），安慰剂组有 5 例患者（11.36%）。利拉鲁肽组与安慰剂组至首次 MACE 事件发生时间的分析结果为 HR 0.708[0.190；2.637]_95%Cl，这与全部受试者的结果一致。中国受试者中观察到的心血管安全性的结果总体上也与全部受试者中的结果一致。具体临床试验结果详见表 7。

遗传毒性 

利拉鲁肽 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性 

雄性大鼠在交配前 4 周和交配期间，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，在 1.0 mg/kg/d 剂量下，雄性动物生育力未受到直接的不良影响，根据血浆 AUC 计算，该剂量产生的全身暴露约为最大推荐人用剂量（MRHD）下人暴露的 11 倍。 

雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 17 天，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，3 个剂量产生的全身暴露约分别为 MRHD 下人暴露的 0.8、3 和 11 倍。在 1 mg/kg/d 剂量组中，早期胚胎死亡数略有增加。所有剂量下均可见胎仔异常以及肾脏和血管变异、颅骨不规则骨化和骨化过度完全状态。在 1.0 mg/kg/d 剂量下可见花斑状肝脏和轻微的肋骨扭结。发生率超过同期和历史对照的胎仔畸形为：0.1 mg/kg/d 剂量下口咽部畸形和/或喉开口处狭窄，0.1 和 0.25 mg/kg/d 剂量下脐疝。 

兔妊娠第 6 天至第 18 天，皮下注射利拉鲁肽 0.01、0.025 和 0.05 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，妊娠兔的全身暴露小于 MRHD 时的人暴露。在所有剂量下，胎仔体重降低，严重胎仔异常的总发生率呈剂量依赖性增加。在 0.01 mg/kg/d（肾脏、肩胛骨）、 ≥ 0.01 mg/kg/d（眼、前肢）、0.025 mg/kg/d（脑、尾和骶椎、大血管和心脏、脐）、 ≥ 0.025 mg/kg/d（胸骨）和 0.05 mg/kg/d（顶骨、大血管）剂量下，畸形的发生率超过同期和历史对照。不规则骨化和/或骨骼异常见于颅骨和颌骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；还可见剂量依赖性轻微骨骼变异。内脏异常见于血管、肺、肝脏和食管。所有给药组可见胆囊双叶或分叉，但对照组未见类似情况。 

雌性大鼠在妊娠第 6 天至断乳或第 24 天终止哺乳期间，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露约分别为 MRHD 时人暴露的 0.8、3 和 11 倍。大多数给药组动物分娩期轻微延迟。给药组新生幼仔的组平均体重小于对照组。1 mg/kg/d 剂量组分娩的雌性大鼠出现血痂和激动行为。给药组 F2 子代大鼠出生至出生后第 14 天的平均体重低于对照组，但各组差异均未达到统计学意义。 

致癌性 

CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给予利拉鲁肽 0.03、0.2、1.0 和 3.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露量分别为 MRHD 时人暴露量的 0.2、2、10 和 45 倍。1.0 和 3.0 mg/kg/d 剂量组可见良性甲状腺 C 细胞腺瘤，发生率呈剂量依赖性增加，雄性小鼠发生率分别为 13% 和 19%，雌性小鼠分别为 6% 和 20%。对照组或 0.03 和 0.2 mg/kg/d 剂量组未见上述 C 细胞腺瘤。3.0 mg/kg/d 剂量组 3% 的雌性动物出现给药相关的恶性 C 细胞癌。在小鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞肿瘤为罕见。3 mg/kg/d 剂量组雄性动物给药部位皮肤和皮下组织出现给药相关的纤维肉瘤发生率增加。这些纤维肉瘤为注射部位药物局部浓度过高所致；临床使用的制剂中利拉鲁肽浓度（6 mg/mL）为上述 3 mg/kg/d 剂量组给药所用制剂浓度（0.6 mg/mL）的 10 倍。 

SD 大鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给药利拉鲁肽 0.075、0.25 和 0.75 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露量分别为 MRHD 时人暴露量的 0.5、2 和 8 倍。雄性大鼠给予利拉鲁肽 0.25 和 0.75 mg/kg/d，良性甲状腺 C 细胞腺瘤发生率增加，与给药相关；各组雄性动物发生率分别为 12%、16%、42% 和 46%。雌性动物发生率分别为 10%、27%、33% 和 56%。利拉鲁肽各给药组雄性动物中，可见恶性甲状腺 C 细胞癌发生率增加，各组发生率分别为 2%、8%、6% 和 14%；0.25 和 0.75 mg/kg/d 剂量组雌性动物也可见发生率增加，分别为 4% 和 6%。在大鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞癌为罕见。 

小鼠试验结果显示，利拉鲁肽引起的 C 细胞增生依赖于 GLP-1 受体，未激活甲状腺 C 细胞的原癌基因转染重排（RET）。 

小鼠和大鼠中甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚未明确，尚无法通过临床研究或非临床研究确定。