欧瑞贝（阿瑞匹坦注射液）

18 mL：130 mg

尚未在儿童患者中确定阿瑞匹坦注射液的安全性和有效性。

1. 临床试验经验

由于进行临床试验的条件具有广泛差异，不能将某种药物在临床试验中的不良反应率直接与另一种药物的相比较，且临床试验中观察到的发生率也可能无法反映实际应用中的发生率。

通过在健康受试者中的单剂量给药试验，及患者静脉注射福沙匹坦和/或口服阿瑞匹坦的对照研究，评估并确定了阿瑞匹坦注射液的安全性。在这些对照研究中观察到的不良反应如下所述。

以下数据来自于国外文献

阿瑞匹坦注射液的安全性

共有 200 例健康受试者接受单次 30 分钟输注 130 mg 阿瑞匹坦注射液，至少 2% 的受试者出现的不良反应为头痛（3%）和疲乏（2%）。50 例接受单次 2 分钟注射阿瑞匹坦注射液的健康受试者的安全性特征与接受 30 分钟输注的受试者相似。

预防成人高度致吐化疗药物（HEC）引起恶心和呕吐的研究中的不良反应

在一项预防高度致吐化疗药物（HEC）引起恶心和呕吐、采用阳性对照的临床研究中，与 1169 例接受 3 天口服阿瑞匹坦方案的患者相比，对 1143 例接受单次静脉给药福沙匹坦 150 mg（阿瑞匹坦的前药）的患者进行了安全性评估。静脉给药时，福沙匹坦在 30 分钟内转化为阿瑞匹坦。其安全性特征与先前 HEC 研究中口服阿瑞匹坦 3 天方案所观察到的特征大致相似。然而，静脉给药福沙匹坦组患者的输注部位反应发生率（3.0%）高于口服阿瑞匹坦组患者（0.5%）。报告的输注部位反应包括：输注部位红斑、输注部位瘙痒、输注部位疼痛、输注部位硬结和输注部位血栓性静脉炎。

阿瑞匹坦注射液也可能发生口服阿瑞匹坦相关的不良反应。有关完整的安全性信息，请参见口服阿瑞匹坦的完整处方信息。

预防成人中度致吐化疗药物（MEC）引起恶心和呕吐的研究中的不良反应

在一项接受 MEC 治疗患者参与的阳性药物对照临床试验中，对 497 例接受昂丹司琼和地塞米松单药治疗（标准疗法）的患者，与 504 例接受单剂量静脉给药福沙匹坦联合昂丹司琼和地塞米松（静脉给药福沙匹坦方案）的患者进行了安全性评估。最常见的不良反应见表 4。

据报告接受静脉给药福沙匹坦方案治疗的患者 2.2% 出现输注部位反应，相比之下，接受标准治疗的患者出现输注部位反应的比例为 0.6%。与标准疗法相比，静脉给药福沙匹坦方案中输注部位反应分别包括：输注部位疼痛（1.2%，0.4%）、输注部位刺激（0.2%，0.0%）、血管穿刺部位疼痛（0.2%，0.0%）和输注部位血栓性静脉炎（0.6%，0.0%）。

2. 上市后经验

阿瑞匹坦和福沙匹坦国外上市后，报告了以下不良反应。这些不良反应来自自发报告的患者，且为样本量不详的人群，通常无法可靠地估算这些不良反应的发生率或确定它们与药物之间的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒、皮疹、荨麻疹、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson）/中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis）。

免疫系统疾病：包括过敏反应和过敏性休克在内的超敏反应。

神经系统病变：阿瑞匹坦与异环磷酰胺合用后报告了异环磷酰胺诱导的神经毒性。

阿瑞匹坦注射液禁用于以下患者：

1. 对本品活性成份或任何辅料过敏者。已有包括过敏反应在内的超敏反应的报告（参见【注意事项】）。

2. 服用匹莫齐特的患者。阿瑞匹坦可抑制 CYP3A4 从而导致血浆中 CYP3A4 底物匹莫齐特浓度升高，可能导致严重或危及生命的反应，如 QT 延长（一种已知的匹莫齐特的不良反应）。

阿瑞匹坦是人 P 物质/神经激肽 1（NK₁）受体的选择性高亲合力拮抗剂。阿瑞匹坦对 5-羟色胺（5-HT₃）、多巴胺和皮质类固醇受体的亲和力低或无亲和力。动物模型显示阿瑞匹坦通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物（如顺铂）引起的呕吐。阿瑞匹坦的动物和人体正电子发射断层扫描（PET）研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，并占据脑内 NK₁受体。动物和人体研究表明，阿瑞匹坦可增强 5-HT₃受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松的止吐活性，并抑制顺铂引起的急性期和迟发期呕吐。

在一项随机、双盲、阳性对照、全面 QTc 研究中，单次静脉给药 200 mg 福沙匹坦（阿瑞匹坦的前药）对 QTc 间期无影响。在一项交叉比较研究中，单次给予福沙匹坦 200 mg 达到的阿瑞匹坦最大浓度（C_max）分别比 30 分钟静脉输注阿瑞匹坦注射液 130 mg 和 100 mg 高 1.04 倍和 1.5 倍。

表 7 总结了健康受试者单次 2 分钟静脉注射 130 mg 阿瑞匹坦注射液，30 分钟静脉输注 100 mg 或 130 mg 阿瑞匹坦注射液后的药代动力学参数。

分布

阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率大于 99%。人体中稳态表观分布容积（Vd_ss）约为 70L。

阿瑞匹坦可透过人血脑屏障。

消除

代谢

阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。人肝脏微粒体的体外研究显示，阿瑞匹坦主要通过 CYP3A4 代谢，少量通过 CYP1A2 和 CYP2C19 代谢。代谢主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用。未检测到 CYP2D6、CYP2C9 或 CYP2E1 对其有代谢作用。

在健康年轻成人中，单次口服 300 mg[¹⁴C]-阿瑞匹坦后 72 小时内，阿瑞匹坦约占血浆放射性标记物的 24%，这表明血浆中存在大量代谢产物。在人体血浆中发现了七种阿瑞匹坦代谢产物，它们仅有微弱的活性。

清除

阿瑞匹坦主要通过代谢清除；阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。表观终末半衰期约为 9 至 13 小时。

特殊人群

老年患者

老年人（65 岁及以上）在第 1 天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦，第 2 至 5 天每日一次口服 80 mg 阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在第 1 天和第 5 天的 AUC_0-24hr分别比年轻成人高 21% 和 36%。第 1 天和第 5 天的 C_max分别比年轻成人高 10% 和 24%。这些差异无临床意义。

性别

单次口服 40 mg 至 375 mg 阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在女性中的 AUC_0-24hr和 C_max比男性分别高 14% 和 22%。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短大约 25%，而在男性和女性中的 T_max相似。这些差异无临床意义。

种族/族裔

单次口服 40 mg 至 375 mg 阿瑞匹坦后，西班牙人的 AUC_0-24hr和 C_max分别比白种人高 27% 和 19%。亚洲人的 AUC_0-24hr和 C_max分别比白种人高 74% 和 47%。白种人和黑人之间的 AUC_0-24hr或 C_max无差异。这些差异无临床意义。

肾功能不全患者

在重度肾功能不全患者（通过 24 小时尿肌酐清除率测量，肌酐清除率小于 30 mL/min/1.73m²）和需要接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中，单次口服 240 mg 阿瑞匹坦。

在重度肾功能不全患者中，体内总阿瑞匹坦（与蛋白结合的和未与蛋白结合的）的 AUC_0-∞和 C_max与健康受试者（用 Cockcroft-Gault 法估计肌酐清除率大于 80 mL/min）相比分别下降 21% 和 32%。在接受血液透析的 ESRD 患者中，体内所有阿瑞匹坦的 AUC_0-∞和 C_max分别下降 42% 和 32%。由于在肾病患者中阿瑞匹坦的蛋白结合率仅有中度下降，因此在肾功能不全患者中，具有药理学活性的非蛋白结合药物的 AUC 与健康受试者相比未受到显著影响。在给药后 4 或 48 小时进行的血液透析对阿瑞匹坦的药代动力学不存在显著的影响；只有不到 0.2% 的剂量在透析液中回收。

肝功能不全患者

在轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分为 5 至 6）中，第 1 天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦，第 2 天和第 3 天每日一次口服 80 mg 后，阿瑞匹坦在第 1 天和第 3 天的 AUC_0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者低 11% 和 36%。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分为 7 至 9）中，阿瑞匹坦在第 1 天和第 3 天的 AUC_0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者高 10% 和 18%。AUC_0-24hr的这些差异无临床意义。无重度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分大于 9）的临床或药代动力学数据。

体重指数（BMI）

体重指数每增加 5 kg/m²，阿瑞匹坦的 AUC_0-24hr和 C_max降低 9% 和 10%。分析中受试者的 BMI 范围为 18 kg/m²至 36 kg/m²。这些改变无临床意义。

药物相互作用研究

阿瑞匹坦是 CYP3A4 的底物、轻度至中度（剂量依赖性）抑制剂。阿瑞匹坦也是 CYP3A4 和 CYP2C9 的诱导剂。阿瑞匹坦不太可能与 P-糖蛋白转运蛋白底物类药物发生相互作用。

福沙匹坦/阿瑞匹坦对其它药物药代动力学的影响

CYP3A4 底物：

咪达唑仑：第 1 天单剂量静脉给药 150 mg 福沙匹坦（相当于 130 mg 阿瑞匹坦注射液），同时第 1 天和第 4 天分别单剂量口服给予 2 mg 咪达唑仑，第 1 天咪达唑仑的 AUC 增加了约 1.8 倍，第 4 天对咪达唑仑的 AUC 已无影响。

皮质类固醇激素：

地塞米松：第 1 天单剂量静脉给药 150 mg 福沙匹坦（相当于 130 mg 阿瑞匹坦注射液），分别于第 1、2、3 天每天单次口服给药 8 mg 地塞米松，第 1 天和第 2 天地塞米松的 AUC_0-24hr增加约 2 倍。

甲泼尼龙：阿瑞匹坦口服给药 3 天方案（125 mg/80 mg/80 mg），同时第 1 天静脉给药 125 mg 甲泼尼龙，第 2、3 天口服 40 mg 甲泼尼龙，第 1 天甲泼尼龙的 AUC 增加了 1.34 倍，第 3 天 AUC 增加了 2.5 倍。

化疗药物：

多西他赛：在一项药代动力学研究中，阿瑞匹坦口服给药 3 天方案（125 mg/80 mg/80 mg），对多西他赛的药代动力学无影响。

长春瑞滨：在一项药代动力学研究中，阿瑞匹坦口服给药 3 天方案（125 mg/80 mg/80 mg），未对长春瑞滨的药代动力学产生临床显著影响。

CYP2C9 底物（华法林、甲苯磺丁脲）：

华法林：长期稳定接受华法林治疗的受试者，第 1 天单次口服阿瑞匹坦 125 mg，第 2、3 天分别口服 80 mg/天。尽管阿瑞匹坦对第 3 天测定的 R（ + ）或 S（-）华法林的血浆 AUC 无影响，但在口服阿瑞匹坦治疗结束后 5 天内，S（-）华法林的谷浓度下降 34%，而凝血酶原时间（报告为国际标准化比率或 INR）缩短 14%。

甲苯磺丁脲：第 1 天口服阿瑞匹坦 125 mg，第 2 天和第 3 天分别口服 80 mg/天，而在为期 3 天的口服阿瑞匹坦治疗方案前和第 4、8 和 15 天分别单次给药甲苯磺丁脲 500 mg 后，甲苯磺丁脲在第 4 天、第 8 天和第 15 天的 AUC 分别降低 23%、28% 和 15%。这种作用不具有临床重要意义。

其它药物：

口服避孕药：阿瑞匹坦口服给药 3 天方案（125 mg/80 mg/80 mg）与昂丹司琼和地塞米松合用，并与含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药合用时，治疗 3 周后，炔雌醇和炔诺酮的谷浓度下降达 64%。

P-糖蛋白底物：阿瑞匹坦与 P-糖蛋白转运蛋白的底物类药物之间无相互作用，正如临床药物相互作用研究显示，口服阿瑞匹坦和地高辛无相互作用。

5-HT₃拮抗剂：在临床药物相互作用研究中，阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响无临床意义。

其它药物对福沙匹坦/阿瑞匹坦药代动力学的影响

利福平：利福平是一种 CYP3A4 强效诱导剂，每天 600 mg 连续服用 14 天，第 9 天单次口服 375 mg 的阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的 AUC 降低了约 11 倍，平均终末半衰期缩短了约 3 倍。

酮康唑：酮康唑是一种 CYP3A4 强效抑制剂，每天 400 mg 连续服用 10 天，第 5 天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的 AUC 增加了约 5 倍，平均终末半衰期延长了约 3 倍。

地尔硫卓：地尔硫卓是一种中度 CYP3A4 抑制剂，在 10 例轻至中度高血压患者的研究中，患者接受每日 3 次 120 mg 地尔硫卓和单次静脉输注福沙匹坦 100 mg 后，阿瑞匹坦的 AUC 增加了 1.5 倍，地尔硫卓的 AUC 增加了 1.4 倍。

福沙匹坦和地尔硫卓联合用药，舒张压平均最大降幅明显大于地尔硫卓单独用药（与福沙匹坦联用 24.3±10.2 mmHg，单独用药 15.6±4.1 mmHg），收缩压平均最大降幅也明显大于地尔硫卓单独用药（与福沙匹坦联用 29.5±7.9 mmHg，单独用药 23.8±4.8 mmHg）。但与地尔硫卓单独用药相比，福沙匹坦和地尔硫卓联用并未引起心率、PR 间期的任何其它的临床显著性变化。

帕罗西汀：联合使用帕罗西汀和阿瑞匹坦，阿瑞匹坦口服 170 mg 每日 1 次，帕罗西汀 20 mg 每日 1 次，二者的 AUC 均降低约 25%，C_max降低约 20%。但这种作用不具有临床意义。

致癌性

在 SD 大鼠和 CD-1 小鼠中进行了为期两年的阿瑞匹坦致癌性试验。大鼠致癌性研究中，大鼠每日两次经口给予 0.05-1000 mg/kg 阿瑞匹坦，最高剂量下的全身暴露量约等于（雌性大鼠）或低于（雄性大鼠）130 mg 阿瑞匹坦注射液 RHD 人体暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦 5-1000 mg/kg，甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦，在 5-1000 mg/kg 剂量下肝细胞腺瘤发生率增加，在 125-1000 mg/kg 剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。小鼠致癌性研究中，小鼠给药剂量为 2.5-2000 mg/kg/天，最高剂量下的全身暴露量约为 130 mg 阿瑞匹坦注射液 RHD 暴露量的 2 倍。雄性小鼠在 125 和 500 mg/kg 剂量下可见皮肤纤维肉瘤。

遗传毒性

阿瑞匹坦 Ames 试验、人类淋巴母细胞（TK6）基因突变试验、大鼠肝细胞 DNA 断裂试验、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

每日两次经口给予阿瑞匹坦最大可行剂量 1000 mg/kg（雄性大鼠的暴露量低于 130 mg 阿瑞匹坦注射液 RHD 时的暴露量，雌性大鼠的暴露量约等于人体暴露量），对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响。