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Rx医保乙类原研药

类克（注射用英夫利西单抗）

Infliximab for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年2月15日|修改日期：2024年12月12日

警示语：

严重感染和恶性肿瘤

严重感染

使用本品进行治疗的患者发生严重感染的风险增高，可导致住院或死亡。发生感染的多数患者正在合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。

如果患者发生严重感染或脓毒症，应停用本品。

报告的感染包括：

• 活动性结核病，包括潜伏性结核病的复发。结核病患者经常伴随出现弥散性或肺外疾病。需在本品治疗前及治疗期间检测患者是否存在潜伏性结核病。如检查结果为阳性，则应在本品用药前对潜伏性结核病进行治疗。

• 侵袭性真菌感染，包括：组织胞浆菌病、球孢子菌病、念珠菌病、曲霉病、芽生菌病和肺囊虫病。组织胞浆菌病或其它侵袭性真菌感染患者多表现为弥散性，而非局灶性的疾病。在某些存在活动性感染的患者中，组织胞浆菌病的抗原和抗体检测结果可能是阴性的。若重度系统性疾病患者存在发生侵袭性真菌感染的危险，应考虑进行经验性的抗真菌治疗。

• 细菌、病毒及其它条件致病菌导致的感染，包括军团杆菌和李斯特菌。

对慢性或复发性感染患者治疗前，应慎重考虑本品治疗的风险和获益。

在本品治疗期间及治疗后，应密切监测患者是否出现感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核病感染检测结果为阴性的患者。

恶性肿瘤

有报告显示，儿童和青少年患者使用包括本品在内的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗时，有淋巴瘤和其它恶性肿瘤的发生，其中有些是致命的。

本品上市后，已经有报告在接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗的患者中出现了肝脾T-细胞淋巴瘤（HSTCL）病例，这是一种罕见的T-细胞淋巴瘤。这些病例的病程呈侵袭性，可以导致死亡，绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。几乎上述所有患者均在接受TNF抑制剂时或之前短时间内接受过硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的治疗。

成份

主要成份：英夫利西单抗

辅料：蔗糖、聚山梨酯 80、磷酸二氢钠（或磷酸二氢钠一水合物）、磷酸氢二钠（或磷酸氢二钠二水合物）

规格

100 mg/支

适应症

类风湿关节炎本品是...登录

用法用量

用法：静脉输注。用...登录

儿童用药

本品尚未在 6 岁以下儿童克罗恩病患者和 6 岁以下儿童溃疡性结肠炎患者中进行研究。尚未在其它适应症的儿童患者（包括中国儿童患者）中评价使用本品的安全性和有效性。

接受 TNF 抑制剂（包括本品）治疗的儿童患者上市后报告中曾报告过肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）病例。由于存在发生 HSTCL 的风险，本品与其他免疫抑制剂联合用于儿童克罗恩病患者和儿童溃疡性结肠炎患者时，应谨慎进行风险-获益评估。尚未在临床试验中确定本品在儿童克罗恩病和儿童溃疡性结肠炎患者中的长期（超过 1 年）安全性和有效性。

儿童克罗恩病

本品适用于减轻 6 岁及以上儿童中重度活动性克罗恩病患者的体征和症状，同时诱导并维持临床缓解。应当注意的是，III 期试验（REACH）的所有患者均要求维持稳定剂量的 6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤（见【临床试验】）。

儿童溃疡性结肠炎

对于接受传统治疗效果不佳的 6 岁及以上中重度活动性溃疡性结肠炎儿童患者，本品在减轻症状和体征，诱导并维持临床缓解方面的安全性和疗效已得到证实。本品在该适应症的应用可以通过充分的、有良好对照的成人研究数据所支持。Peds UC 研究，在 60 例 6 岁及以上儿童患者中进行的儿童溃疡性结肠炎开放标签研究中获得的安全性和药代动力学数据也支持该结论（见【临床试验】）。本品诱导和维持儿童溃疡性结肠炎黏膜愈合的疗效尚未确定。虽然 41 例患者第 8 周 Mayo 内窥镜分数为 0 或 1，但诱导期为开放性，缺乏对照组。仅 9 例患者曾在第 54 周进行选择性内窥镜检查。约一半患者在研究开始时曾伴随使用免疫调节剂（硫唑嘌呤、6-MP、MTX）。

不良反应

临床试验中报告的最常见的药物不良反应（ADR）是上呼吸道感染，英夫利西单抗组与对照组的发生率分别为 25.3% 和 16.5%。与包括本品在内的 TNF 抑制剂使用有关的最严重的药物不良反应包括乙型肝炎病毒（HBV）再激活、充血性心力衰竭（CHF）、严重感染（包括脓毒症、机会性感染和结核病）、血清病（迟发性超敏反应）、血液系统反应、系统性红斑狼疮/狼疮样综合征、脱髓鞘性疾病、肝胆事件、淋巴瘤、肝脾 T-细胞淋巴瘤（HSTCL）、白血病、Merkel 细胞癌、黑色素瘤、儿童恶性肿瘤、结节病/肉瘤样反应、肠道或肛周脓肿（在克罗恩病中）和严重的输液反应。

表 1 列出了基于临床研究及上市后经验的药物不良反应（其中一些为致死性病例）。在器官系统分类内，根据发生频率将不良反应分类如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从现有数据估算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度以降序排列。

输液反应

输液相关反应在临床试验中被界定为输液过程中或输液后 1 小时内发生的任何不良事件。在 III 期临床试验中，输液中和输液结束后的 1 小时内，英夫利西单抗组和安慰剂组患者的输液相关反应发生率分别为 18% 与 5%。在诱导期发生输液反应的英夫利西单抗组患者中有 27% 的患者在维持期也发生了输液反应。而在诱导期未发生输液反应的患者中 9% 的患者在维持期发生了输液反应。

在所有的本品输注中，3% 的患者会伴随出现发热或寒战等非特异性症状，1% 的患者伴随出现心肺反应（主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难），低于 1% 的患者伴随出现瘙痒、荨麻疹，或同时出现瘙痒/荨麻疹症状及心肺反应。低于 1% 的患者出现了严重输液反应，包括：过敏反应、惊厥、红斑和低血压。约 3% 的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者经过治疗和/或停止输液后均康复。总体上多次药物输注并不会使上述事件的发生率增加。在银屑病研究 I（EXPRESS）中，输液反应发生率在银屑病患者一年的治疗中保持稳定。在银屑病研究 II（EXPRESS II）中，发生率随时间有所变化，最终输液后的发生率略高于最初输液后。在 3 项银屑病研究中，导致输液反应的输注占总输注次数的百分比（即 1 小时内发生的不良事件）在 3 mg/kg 组是 7%，5 mg/kg 组是 4%，安慰剂组是 1%。

与阴性患者相比，英夫利西单抗抗体呈阳性的患者更可能（大约 2-3 倍）出现输液反应。合并使用免疫抑制剂显示会降低英夫利西单抗抗体的出现以及输液反应发生率。

在一项类风湿关节炎临床试验（ASPIRE）中，最初 3 次输液时间超过 2 小时，未发生严重输液反应的患者后续输液时间可缩短，但不短于 40 分钟。该试验中 66%（1040 名中有 686 名）的患者至少接受过一次不超过 90 分钟的短时间输注，44%（1040 名中有 454 名）的患者至少接受过一次不超过 60 分钟的短时间输注。至少接受过一次短时间输注的英夫利西单抗组有 15%（74/494）的患者发生了输液反应，0.4%（2/494）的患者发生了严重输液反应。尚未进行剂量大于 6 mg/kg 的短时间输注研究。

克罗恩病患者临床研究（SONIC）中，英夫利西单抗单药治疗患者的输液相关反应发生率为 16.6%（27/163），英夫利西单抗与硫唑嘌呤（AZA）合用患者与 AZA 单用患者的输液相关反应发生率分别为 5%（9/179）和 5.6%（9/161）。英夫利西单抗单用患者中发生 1 例严重输液反应（<1%）。

上市后监测中，有与使用本品相关的类似速发过敏反应的报告，包括喉水肿、咽部水肿、重度支气管痉挛和惊厥发作。在输注英夫利西单抗的过程中或 2 小时内，已有瞬时性视觉丧失的报道。已有开始本品输注后 24 小时内脑血管意外、心肌缺血/梗死（有些是致命的）和心率不齐发生的报道。

再次给药后的输液反应

在类风湿关节炎、克罗恩病和银屑病临床试验中，停药一段时间后再次给予本品输液反应的发生率高于常规的维持治疗。

一项在中重度银屑病患者中进行的临床试验评价了本品长期维持治疗与诱导治疗后再次给予本品治疗的疗效和安全性（最多输注 4 次，分别在第 0、2、6 和 14 周）。试验中，间歇给药组中 4%（8/219）的患者发生严重输液反应，而维持治疗组只有<1%（1/222）的患者发生严重输液反应。入组本试验的患者不接受任何免疫抑制剂的合并治疗。间歇给药组定义为诱导治疗（最多在第 0、2、6 和 14 周 4 次输注）后，经过一段时间无治疗，根据疾病的复发再次给予本品。本试验中，主要的严重输液反应发生在第 2 周的第 2 次输注。症状包括但不仅限于呼吸困难、荨麻疹、面部浮肿和低血压。在这些病例中，停止本品治疗和/或使用其它疗法后体征和症状完全消退。

迟发性超敏反应

临床试验中迟发性超敏反应不常见，且发生在本品停药期间不足一年的患者中。银屑病研究中，大约 1% 的本品治疗组患者出现了迟发性超敏反应，该反应发生于治疗早期。症状和体征包括肌肉疼痛和/或关节痛、出现发热和/或皮疹，部分患者出现皮肤瘙痒、面部水肿、手或唇水肿、吞咽困难、荨麻疹、喉痛和头痛。

本品停药间期超过一年的迟发性超敏反应发生率数据不充足，但有限的临床研究显示，随着本品停药间期的延长，迟发性超敏反应风险增高。

为期一年的临床研究中，克罗恩病患者重复输液（ACCENTI）的血清病样反应发生率为 2.4%。

免疫原性

使用本品治疗时可能会出现英夫利西单抗抗体。测量患者样本中英夫利西单抗抗体所用的检测方法可能会受到血清中英夫利西单抗的干扰，从而低估患者抗体发生率。

在接受 3 剂诱导方案治疗后进行维持用药 1-2 年的患者中，英夫利西单抗抗体的发生率大约是 10%。在经过>16 周的无药期后接受本品治疗的克罗恩病患者中，观察到英夫利西单抗抗体的发生率增高。在一项银屑病关节炎研究中，有 191 名患者在使用或不使用甲氨蝶呤（MTX）的情况下接受了 5 mg/kg 剂量用药。结果显示，15% 的患者出现了英夫利西单抗抗体，大多数抗体呈阳性的患者其滴度较低，与抗体阴性患者相比，抗体阳性患者更可能具有较高的清除率，因而可能降低疗效，出现输液反应。在接受 6-巯基嘌呤/硫唑嘌呤（6-MP/AZA）或 MTX 等免疫抑制剂治疗的类风湿关节炎和克罗恩病患者中，抗体的出现较少见。

银屑病研究 II 包括了 5 mg/kg 和 3 mg/kg 剂量组，在按照 5 mg/kg 剂量、每 8 周用药一次进行了一年治疗的患者中，观察到 36% 的患者产生抗体；在按照 3 mg/kg 剂量、每 8 周用药一次进行了一年治疗的患者中，这一比例是 51%。银屑病研究 III（SPIRIT）也包括了 5 mg/kg 和 3 mg/kg 剂量组，在按照 5 mg/kg 剂量诱导方案（0、2 和 6 周）进行治疗的患者中，观察到 20% 的患者产生抗体；在按照 3 mg/kg 剂量进行诱导治疗的患者中，这一比例是 27%。虽然抗体形成增多，但银屑病研究 I 和研究 II 中（按照 5 mg/kg 剂量进行诱导治疗之后每 8 周一次进行为期一年的维持治疗的患者）以及银屑病研究 III（按照 5 mg/kg 剂量进行诱导治疗的患者）中患者输液反应的发生率（14.1%-23.0%）和严重输液反应的发生率（<1%）与在其它研究人群中观察到的比例近似。银屑病患者与其它疾病患者相比，在长期接受本品治疗后，尚不知免疫原性的增高是否对疗效以及输液反应发生率有影响。

感染

在接受本品治疗的患者中曾观察到有结核、包括脓毒症和肺炎的细菌感染、侵袭性真菌感染、病毒感染和其它机会性感染，其中部分感染是致命的。死亡率超过 5% 的最常报告的机会性致病菌感染包括肺囊虫病、念珠菌病、李斯特菌病和曲霉病。

在临床研究中，英夫利西单抗组患者的感染率为 36%，安慰剂组患者的感染率为 25%。

在类风湿关节炎临床试验中，英夫利西单抗与甲氨蝶呤合用组患者严重感染发生率（包括肺炎）高于甲氨蝶呤单用组，剂量在 6 mg/kg 或以上时更为突出。

上市后自发报告中，最常见的严重不良事件为感染，部分为致死性病例。近 50% 的死亡报告与感染相关。已报告的结核病例包括粟粒性结核和肺外结核。

肝胆系统

根据本品上市后经验，已有黄疸和非传染性肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）病例的报告。

在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现轻度或中度谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高，但未导致重度肝损伤。ALT 升高至正常范围上限（ULN）的 5 倍或以上（见表 2）。英夫利西单抗组（单用或与其它免疫抑制剂合用）患者转氨酶（ALT 比 AST 更常见）升高比例高于对照组（见表 2）。大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。一般情况下，ALT 和 AST 升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。

恶性肿瘤和淋巴增生性疾病

英夫利西单抗临床治疗中，5780 例患者（5494 患者-年）中发现 5 例淋巴瘤和 26 例非淋巴瘤恶性肿瘤，而安慰剂组的 1600 例患者（941 患者-年）发现 1 例非淋巴瘤恶性肿瘤，无淋巴瘤。

在长达 5 年的英夫利西单抗长期安全性随访研究中，3210 例患者（6234 患者-年）报告了 5 例淋巴瘤和 38 例非淋巴瘤恶性肿瘤。

上市后用药经验中报告了包括淋巴瘤的恶性肿瘤病例。

在一项中重度慢性阻塞性肺病（COPD）探索性临床研究中（现吸烟者或有吸烟史患者），本品给药剂量类似于类风湿关节炎和克罗恩病成人患者的治疗剂量，9 例发生恶性肿瘤（包括 1 例淋巴瘤），随访期中位值为 0.8 年[发生率 5.7%（95% 置信区间 2.65%-10.6%）]。对照组 77 例患者中有 1 例恶性肿瘤报告，随访期中位值为 0.8-年[发生率 1.3%（95% 置信区间 0.03%-7.0%）]。大多数恶性肿瘤为肺癌或头颈部癌。一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群（包括 60 岁以上）相比，使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。

此外，上市后使用本品所报告的肝脾 T 细胞淋巴瘤病例绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。

抗核抗体（ANA）/抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体

临床试验中，基线时抗核抗体（ANA）阴性的英夫利西单抗组患者约有一半在治疗中 ANA 呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为 20%。在英夫利西单抗组患者中抗 dsDNA-抗体的转阳率约为 17%，而在安慰剂组患者中为 0%。少见狼疮及狼疮样综合征的报告。

充血性心力衰竭

在中重度心力衰竭[纽约心脏学会心功能分级（NYHA III/IV）级，且左心室射血分数 ≤ 35%]患者参加的临床试验中，有 150 名患者随机分为英夫利西单抗 10 mg/kg、5 mg/kg 或安慰剂组，在第 0、2 和 6 周接受三次药物输注。结果显示，在接受 10 mg/kg 剂量本品治疗的患者中观察到了较高的死亡率，且因心力衰竭导致的住院发生率增高。到一年时，8 名 10 mg/kg 本品组患者死亡，5 mg/kg 本品组和安慰剂组各有 4 名患者死亡。与安慰剂组相比，在 10 mg/kg 和 5 mg/kg 本品治疗组中，发生呼吸困难、低血压、心绞痛和头晕的几率有增高的趋势。尚未在轻度心力衰竭（NYHA 分类 I/II）患者中进行本品研究。

上市后经验显示，使用本品的患者（无论有无明显诱发因素）有心力衰竭加重的报告。

已有初发性心力衰竭（包括无已知既往心血管疾病的患者出现的心力衰竭）报告，其中一些患者的年龄在 50 岁以下。

儿童克罗恩病患者的不良反应

总体上，接受本品治疗的儿童克罗恩病患者发生的不良事件的频率和类型与成人克罗恩病患者类似。以下段落描述了与成人之间的差异及其他特殊考虑事项。

在 103 例随机接受本品 5 mg/kg（截至 54 周）治疗的儿童克罗恩病患者中，以下不良事件的报告频率高于 385 例接受类似治疗方案的成人克罗恩病患者：贫血（10.7%）、便血（9.7%）、白细胞减少症（8.7%）、潮红（8.7%）、病毒感染（7.8%）、中性粒细胞减少症（6.8%）、骨折（6.8%）、细菌性感染（5.8%）和呼吸道过敏反应（5.8%）。

REACH 研究中有 56.3% 的随机分组受试者报告了感染，ACCENTI 研究中有 50.3% 接受本品 5 mg/kg 的受试者报告了感染。在 REACH 研究中，每 8 周输液的受试者报告感染的频率高于每 12 周输液的受试者（分别为 73.6% 和 38.0%），每 8 周维持治疗组和每 12 周维持治疗组分别有 3 例和 4 例受试者报告了严重感染。最常报告的感染为上呼吸道感染和咽炎，最常报告的严重感染为脓肿。有 3 例患者报告了肺炎，其中每 8 周维持治疗组有 2 例，每 12 周维持治疗组有 1 例。每 8 周维持治疗组有 2 例患者报告了带状疱疹。

总体而言，在 REACH 研究中，17.5% 的随机分组患者发生了 1 次或多次的输液反应，在每 8 周和每 12 周维持治疗组中分别为 17.0% 和 18.0%。REACH 研究中没有严重输液反应，有 2 例受试者发生了非严重的速发过敏反应。

有 3 例（2.9%）儿童患者产生了本品的抗体。

儿童溃疡性结肠炎患者的不良反应

儿童溃疡性结肠炎和成人溃疡性结肠炎研究（ACT 1 和 ACT 2）中，报告的不良反应基本一致。在儿童溃疡性结肠炎研究（Peds UC）中，最常见的不良反应为上呼吸道感染、咽炎、腹痛、发热和头痛。最常见的不良事件为溃疡性结肠炎恶化，在每 12 周维持治疗组的发生率高于每 8 周维持治疗组。

据报告，Peds UC 研究中有 60 例患者接受治疗， 31 例（51.7%）接受治疗的患者发生感染，其中 22 例（36.7%）需要口服或胃肠外抗菌治疗。Peds UC 研究中发生感染的患者比例与儿童克罗恩病研究（REACH）中相似，但高于成人溃疡性结肠炎研究（ACT 1 和 ACT 2）中的比例。在 Peds UC 研究中，每 8 周（13/22[59.1%]）和每 12 周（14/23[60.9%]）维持治疗组的感染总发生率相似。上呼吸道感染（7/60 例患者[11.7%]）和咽炎（5/60 例患者[8.3%]）是所有接受治疗患者中最常报告的呼吸系统感染。在所有接受治疗的患者中，有 12% 的患者（7/60）报告了严重感染。

接受治疗的 60 例患者中，共有 8 例（13.3%）发生 1 次或 1 次以上输液反应，每 8 周维持治疗组有 4/22 例（18.2%），每 12 周维持治疗组有 3/23 例（13.0%）。未报告严重输液反应。所有输液反应的严重程度均为轻或中度。

截至第 54 周，在 4 例（7.7%）患者检测出本品的抗体。

Peds UC 研究中，在 17%（10/60）的儿童患者中观察到了高于 3 倍正常范围上限（ULN）的 ALT 增高；7%（4/60）的患者出现了 ≥ 3 倍 ULN 的 ALT 增高，2%（1/60）的患者出现了 ≥ 5 倍 ULN 的 ALT 增高（中位随访时间是 49 周）。在 Peds UC 研究中，12-17 岁年龄组的患者人数超过 6-11 岁年龄组（45/60[75.0%]vs. 15/60[25.0%]）。虽然每个亚组的患者人数较少，无法就年龄对安全性事件产生的影响得出明确结论，但较小年龄组中发生严重不良事件（40% vs 18%）和因不良事件停药（40% vs 16%）的患者比例高于较大年龄组。较小年龄组中发生感染的患者比例也较高，但对于严重感染而言，2 个年龄组的比例相似。6-11 岁和 12-17 岁年龄组之间，不良事件和输液反应的总比例相似。

老年患者（ ≥ 65 岁）

类风湿关节炎的临床研究中，65 岁及以上患者合用本品与甲氨蝶呤治疗比 65 岁以下患者的严重感染发病率高，分别为 11.3% 和 4.6%。65 岁及以上患者单用甲氨蝶呤治疗比 65 岁以下患者的严重感染发病率高，分别为 5.2% 和 2.7%。

上市后用药经验

本品上市后，在成人和儿童患者中报告有不良反应。由于这些事件为自发性报告，且样本量不确定，因此，很难确定其发生率，也不能明确事件与使用本品的因果关系。

在本品上市后的使用过程中，报告了以下不良反应，某些甚至为死亡，具体包括：中性粒细胞减少（包括尚未出生但在子宫中暴露于本品的婴儿）、间质性肺病（包括肺纤维变性/间质性肺炎和快速进展性疾病）、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、心包积液、全身和皮肤脉管炎、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死溶解、外周脱髓鞘病（如：格-巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动性神经病变）、开始本品输注后大约 24 小时内发生的脑血管意外、新发的和加重的银屑病（包括脓疱样的所有亚型，主要见于掌跖）、横贯性脊髓炎和神经病变（也观察到了其它神经病学反应）、急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁淤积、严重感染、原虫感染、（在子宫中暴露于本品后）由疫苗注射爆发的感染（包括弥散性卡介苗感染的牛结核）和恶性肿瘤（包括黑色素瘤、宫颈癌和 Merkel 细胞癌）。

儿童用药的上市后经验中最常报告的严重不良事件为感染（有些致死），包括机会性感染和结核病、输液反应和超敏反应。本品用于儿童的上市后经验中，自发性严重不良事件也包括恶性肿瘤、一过性肝酶异常、狼疮样综合征和自身抗体阳性。

接受本品治疗的患者中曾报告过肝脾 T 细胞淋巴瘤的上市后病例，绝大多数病例发生于克罗恩病和溃疡性结肠炎，其中大部分为青少年或年轻成年男性。接受本品治疗的患者中罕有嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症的报道。

输液相关性反应：

在上市后使用中，曾出现过敏反应病例，包括喉/咽部水肿、重度支气管痉挛以及癫痫。

在本品治疗中，输液期间或者输液后 2 小时内曾报告短暂性视力丧失病例以及开始输注后 24 小时内曾报告心肌缺血/梗死和心率不齐病例。

禁忌

• 对英夫利西单抗、其它鼠源蛋白或本品中任何成份过敏的患者。

• 患有结核病或其它活动性感染（包括脓毒症、脓肿、机会性感染等）的患者。

• 患有中重度心力衰竭（纽约心脏学会心功能分级 III/IV 级）的患者。

注意事项

严重感染在接受本品...登录

药理作用

英夫利西单抗通过与可溶型及跨膜型 TNFα 以高亲和力结合，抑制 TNFα 与受体结合，从而使 TNFα 失去生物学活性。TNFβ（淋巴毒素 α）是一种与 TNFα 利用相同受体的细胞因子，英夫利西单抗不抑制 TNFβ 的活性。TNFα 的生物活性包括：诱导促炎性细胞因子，如白介素（IL）-1 和 6；增加内皮层通透性以及内皮细胞和白细胞表达粘附分子以增强白细胞迁移；激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其它肝蛋白以及诱导滑膜细胞和/或软骨细胞产生组织降解酶。

【临床药理】

作用机制

本品为人-鼠嵌合单克隆抗体。在利用人体纤维母细胞、内皮细胞、中性粒细胞、B 淋巴细胞、T 淋巴细胞和上皮细胞进行的多项体外生物检测中，本品均可抑制 TNFα 的功能活性。

药效学

在类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和斑块型银屑病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的 TNFα。对于类风湿关节炎，本品可减少炎性细胞向关节炎症部位的浸润；减少介导细胞粘附 [内皮细胞选择素、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）]、化学诱导[白介素 8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白（MCP-1）]、组织降解[基质金属蛋白酶（MMP）1 和 3] 的分子表达。对于克罗恩病，本品治疗会降低炎症细胞浸润进入小肠炎症区域和 TNFα 生成，减少固有层表达 TNFα 和干扰素的单核细胞的比例。克罗恩病和类风湿关节炎患者经本品治疗后，血清中白介素-6（IL-6）和 C-反应蛋白（CRP）的水平较基线降低。经本品治疗的患者，其外周血淋巴细胞在数量上和对促有丝分裂作用的增生反应（体外试验）上，较未接受治疗的患者并无显著降低。对于银屑病型关节炎，本品治疗会降低滑膜内和银屑病皮肤损伤区域 T 细胞和血管的数量，以及滑膜内巨噬细胞的数量。对于斑块型银屑病，本品治疗会降低表皮厚度和炎症细胞浸润。这些药效动力学活性与本品发挥临床疗效的机制之间的关系尚未确定。

药代动力学

成人单次静脉输注英夫利西单抗 3 mg/kg 至 20 mg/kg，最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的表观分布容积与剂量无相关性，显示本品主要分布于血管腔隙内。类风湿关节炎 3-10 mg/kg 单剂量、克罗恩病 5 mg/kg 单剂量、斑块型银屑病 3-5 mg/kg 单剂量用药的药代动力学结果显示，英夫利西单抗终末半衰期中位值为 7.7-9.5 天。

本品首剂给药后，第 2 和 6 周重复输注得到的浓度-时间曲线与估算的结果相似。每隔 4 周或 8 周进行 3 mg/kg 或 10 mg/kg 重复给药时，英夫利西单抗未出现全身性的蓄积。英夫利西单抗在抗英夫利西单抗抗体阳性患者中药物清除率增加。使用本品 3-10 mg/kg 维持剂量治疗 8 周后，英夫利西单抗中位血清浓度约为 0.5-6 μg/mL，但是当患者呈本品的抗体阳性时无法再检测到英夫利西单抗浓度（<0.1 μg/mL）。在年龄、体重、性别亚组患者中未发现清除率和分布容积存在明显差异。尚不清楚肝损伤或肾损伤患者中英夫利西单抗的药物清除率或分布容积是否存在差异。

克罗恩病或溃疡性结肠炎的儿童（6-17 岁）和成人患者给予 5 mg/kg 本品，药代动力学特征（包括峰浓度、谷浓度以及终末半衰期）大体相似。

以溃疡性结肠炎（N = 60）、克罗恩病（N = 112）、幼年型类风湿性关节炎（N = 117）和川崎病（N = 16）患者（总体年龄范围 2 月龄至 17 岁）的数据为基础进行的群体药代动力学分析提示，英夫利西单抗的总清除率未随体重增加而线性增加。因此，以本品 5 mg/kg 每 8 周给药一次后，6-17 岁儿童患者的中位稳态英夫利西单抗暴露水平（稳态浓度-时间曲线下面积，AUCss）预计较成人的中位稳态药物暴露水平低约 20%，在 2 岁至 6 岁以下儿童患者的中位 AUCss 预计较成人低约 40%（这一估计是基于有限的患者人数）。

临床试验

类风湿关节炎

经 ATTRACT（合并用药治疗类风湿关节炎的抗 TNF 试验）和 ASPIRE（使用本品治疗类风湿关节炎早期发作的活性对照试验）两个多中心、随机、双盲临床试验，对本品的安全性和有效性进行了评价。在试验中可以合并使用稳定剂量的叶酸、糖皮质激素口服制剂（ ≤ 10 mg/日）和/或非甾体抗炎药。终点的主要指标为根据美国风湿病学会（ACR）标准评定症状和体征的减轻、预防关节结构损害和改善身体机能。

在 428 名活动性类风湿关节炎患者（合用甲氨蝶呤）参加的安慰剂对照 ATTRACT 试验中，对第 30、54 和 102 周时的疗效进行了评价。入组患者的年龄中位值为 54 岁，患病期中位值为 8.4 年，肿胀关节数和触痛关节数中位值分别为 20 和 31。约 50% 患者的身体机能为 III 级。患者被分为安慰剂组、3 mg/kg 英夫利西单抗组或 10 mg/kg 英夫利西单抗组，分别于第 0、2 和 6 周给药，随后每隔 4 周或 8 周给药。全部患者在入组前均使用 6 个月稳定剂量的甲氨蝶呤（剂量中位值为 15 mg/周），并在试验过程中维持该稳定剂量。

ASPIRE 试验评价了 1004 名未用甲氨蝶呤的早期（患病期<3 年）活动性类风湿关节炎患者在第 54 周的疗效。入组患者年龄中位值为 51 岁，患病期中位值为 0.6 年，肿胀关节数和触痛关节数中位值分别为 19 和 31。全部患者在第 0、2 和 6 周以及以后每 8 周时接受安慰剂、3 mg/kg 本品或 6 mg/kg 本品，同时合用甲氨蝶呤（在第 8 周前将剂量优化至 20 mg/周）。在上述试验中，前 3 次的输注时间应超过 2 小时，未出现严重输液反应的患者可以将之后的输注时间缩短，但不得少于 40 分钟。

临床疗效

症状和体征的减轻定义为在关节肿痛方面和以下 5 个标准中的 3 个都有至少 20% 的改善，即 ACR20。这 5 个标准是：医师总体评定、患者总体评定、功能/残疾评估、视觉模拟疼痛量表、红细胞沉降率（ESR）或 C-反应蛋白（CRP）。

在 ATTRACT 试验中，合用甲氨蝶呤的本品全部剂量及疗程组在 54 周中对症状和体征的改善均达到了美国风湿病学会标准的 ACR20（图 1）。对症状和体征具有统计学意义的改善（ACR20）可持续至第 102 周。

在 ATTRACT 试验中，英夫利西单抗组中达到 ACR50 和 ACR70 的患者多于安慰剂组（表 3）。在获得显著疗效（定义为 6 个月维持 ACR70 的效果）的患者比例上，英夫利西单抗组约为 10%，而安慰剂组为 0%（p<0.018）。

在 ASPIRE 试验中，治疗 54 周后，在改善患者症状体征达到 ACR20、ACR50 和 ACR70 的比例上，本品各剂量组均显著高于甲氨蝶呤单独用药组（表 4）。在获得显著疗效的患者比例上，英夫利西单抗组为 15%，而甲氨蝶呤单独用药组为 8%（p = 0.003）。

放射学检查显示的疗效

在第 54 周，通过放射学检查对手部和足部的关节结构损害（侵蚀及关节腔狭窄）进行 vanderHeijde-modifiedSharp 评分，该评分是对手/腕部和足部关节侵蚀数量和程度以及关节腔狭窄程度等结构损害进行评价的一种合成分数。

在 ATTRACT 试验中，约 80% 患者有放射学对照资料，结果列于表 5。在第 54 周获得的具有统计学意义的防止关节损害发展的疗效可持续至第 102 周。

在 ASPIRE 试验中，90% 以上患者有至少 2 个可评价的放射学影像资料。在第 30 和 54 周（表 6），可观察到本品 + 甲氨蝶呤合用组和甲氨蝶呤单用组对关节损害发展的抑制效果分别为 97% 和 86%。在维持关节免于侵蚀的效果上（表 7），本品 + 甲氨蝶呤合用组（79%）明显优于甲氨蝶呤单用组（57%）。在关节新生侵蚀的患者比例上（表 8），本品 + 甲氨蝶呤合用组（47%）明显少于甲氨蝶呤单用组（59%）。

身体机能的改善

在 ATTRACT 试验的 102 周中，在改善身体机能方面，本品 + 甲氨蝶呤的各剂量/疗程组的效果明显优于安慰剂 + 甲氨蝶呤组。经简明健康调查问卷（SF-36）对与健康相关的生活质量进行了评价。SF-36 的 8 个次级评定并入 2 个总评分（身体总评分和精神总评分）。在 102 周中，本品 + 甲氨蝶呤的各剂量/疗程组与安慰剂 + 甲氨蝶呤组相比，显示了对身体总评分的明显改善，同时未对精神总评分产生不良影响（表 9）。

在 ASPIRE 试验的 54 周中，对于根据健康评定问卷评价的身体机能改善方面（表 10），本品全部治疗组（0.7）的疗效显著优于甲氨蝶呤组（0.6），此差异具有统计学意义（p<0.001），同时未对 SF-36 精神总评分产生不良影响。

本品不与甲氨蝶呤合用的资料有限。

活动性克罗恩病

通过 2 项随机、双盲、安慰剂对照临床研究在 653 名对传统治疗无充分应答的中度至重度活动性克罗恩病患者[克罗恩病活动指数（CDAI） ≥ 220， ≤ 400]中评价了本品单剂量和多剂量的安全性和疗效。试验中允许伴随使用稳定剂量的氨基水杨酸盐、糖皮质激素和/或免疫调节制剂，92% 的患者继续接受这些治疗中的至少 1 种药物。

在一项 108 名患者中进行的单剂量临床试验中，16%（4/25）的安慰剂组患者在第 4 周出现临床应答（CDAI 降低 ≥ 70），而 5 mg/kg 本品组为 81%（22/27）（p<0.001，双侧检验，Fisher 精确检验法）。另外，4%（1/25）的安慰剂组患者以及 48%（13/27）的 5 mg/kg 本品组患者在第 4 周达到临床缓解（CDAI<150）。

克罗恩病研究 I（ACCENTI）多剂量临床试验中，545 名患者在第 0 周接受一次 5 mg/kg 本品，第 2 周出现临床应答的患者随机分至以下三个治疗组：安慰剂维持组在第 2 周、第 6 周及随后每 8 周给予安慰剂；5 mg/kg 维持组在第 2 周、第 6 周及随后每 8 周给予 5 mg/kg 本品；10 mg/kg 维持组在第 2 周和第 6 周给予 5 mg/kg 本品，随后每 8 周给予 10 mg/kg 本品。对第 2 周出现临床应答的患者与未出现应答的患者分别进行随机分组，第 6 周后允许糖皮质激素减量。

第 2 周时，57%（311/545）的患者达到临床应答。第 30 周时，与安慰剂维持组相比，5 mg/kg 和 10 mg/kg 维持组出现临床缓解的患者显著增多（表 11）。

此外，在第 54 周，与安慰剂维持组相比，本品 5 mg/kg 及 10 mg/kg 维持组出现临床缓解且可停止使用糖皮质激素的患者比例更大（表 11）。

本品维持组（5 mg/kg 和 10 mg/kg）患者与安慰剂维持组相比，应答维持时间更长（图 2）。

在第 30 周和第 54 周，5 mg/kg 和 10 mg/kg 本品维持组与安慰剂维持组相比，疾病特异性炎性肠病调查问卷（IBDQ）评分较基线明显改善，尤其是在肠道方面和系统改善方面更加明显，而且 SF-36 中身体总评分也显著改善。

在基线出现黏膜溃疡且参与内窥镜研究的 78 名患者中，第 10 周时，本品维持组 13/43 名患者内窥镜检查显示黏膜愈合，而安慰剂组 1/28 名患者达到黏膜愈合。第 10 周出现黏膜愈合的本品治疗患者中，9/12 名患者在第 54 周也达到黏膜愈合。

获得应答但随后失去应答的患者将可接受比原随机分配剂量高出 5 mg/kg 的本品治疗。这些患者多数能对较高剂量产生应答。在第 2 周未出现应答的患者中，59%（92/157）本品维持组患者在第 14 周出现应答，51%（39/77）安慰剂维持组患者出现应答。对于第 14 周未出现应答的患者，进一步治疗并未带来显著的临床应答。

瘘管性克罗恩病

通过 2 项在瘘管性克罗恩病成年患者（出现瘘管至少 3 个月）中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验评价了本品的安全性和有效性。在研究中，允许患者同时使用糖皮质激素、5-氨基水杨酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤和/或硫唑嘌呤。

在第 1 项试验中，有 94 名患者在第 0、2 和 6 周接受安慰剂或本品治疗。此项临床试验中观察到 5 mg/kg 本品组（p = 0.002）和 10 mg/kg 本品组（p = 0.021）瘘管应答（在未增加药物或手术治疗的情况下，在连续至少 2 次随访中，克罗恩病患者轻压有引流液的肠外瘘数量降低 ≥ 50%）的患者比例分别为 68%（21/31）和 56%（18/32），而安慰剂组为 26%（8/31）。本品组患者显效时间中位值和疗效持续时间中位值分别为 2 周和 12 周。本品组瘘管全部愈合的患者比例为 52%，而安慰剂组的比例为 13%（p<0.001）。

在第 2 项试验（ACCENTII）中，入组的患者至少有一个引流性肠外瘘（肛周、腹部）。所有患者在第 0、2 和 6 周接受 5 mg/kg 本品治疗。患者第 14 周随机分配至安慰剂或 5 mg/kg 本品维持组。患者在第 14 周接受维持剂量治疗，随后每 8 周进行一次治疗，直到第 46 周。第 10 周和 14 周均获得瘘管应答（瘘管应答定义与第 1 项试验中相同）的患者与失去应答的患者分开进行随机。试验的终点为从随机分组直至应答消失的时间。

在所有随机分组的患者（从 296 名中初步纳入 273 名患者）中，87% 有肛周瘘，14% 有腹瘘，8% 有直肠阴道瘘。高于 90% 的患者曾使用过免疫抑制剂或抗生素。

第 14 周时，65%（177/273）的患者出现瘘管应答。本品维持组的应答持续时间长于安慰剂维持组（图 3）。第 54 周时，本品组无引流性瘘管的患者比例为 38%（33/87），安慰剂组为 22%（20/90）（p = 0.002）。与安慰剂维持组相比，本品维持组患者存在住院次数减少的趋势。

获得应答但随后失去应答的患者将可接受比原随机分配剂量高出 5 mg/kg 的本品治疗。安慰剂维持组患者给予 5 mg/kg 本品后，66%（25/38）出现应答，57%（12/21）的本品维持组患者对 10 mg/kg 剂量出现应答。

对于第 14 周未出现应答的患者，进一步治疗并未带来显著的临床应答。

各组出现新瘘管的患者比例相似（总体上达 17%），出现脓肿的患者数量相似（总体上达 15%）。

儿童活动性克罗恩病

一项随机、开放性临床试验（REACH 研究）在 112 例 6-17 岁对传统治疗应答不足的中重度克罗恩病患者（儿童 CDAI 中值为 40）中评价了本品的有效性和安全性。所有患者均需要接受稳定剂量的 6-MP、AZA 或 MTX 治疗（35% 的患者在基线时也接受糖皮质激素治疗）。第 0、2 和 6 周给予 5 mg/kg 英夫利西单抗治疗。第 10 周有临床应答的患者随机分配接受每 8 周或每 12 周 5 mg/kg 英夫利西单抗维持治疗。允许维持治疗中失应答的患者转入高剂量（10 mg/kg）组和/或缩短给药间隔（间隔 8 周）。第 10 周有临床应答的患者百分比为 88.4%（99/112）。第 10 周有临床缓解的患者百分比为 58.9%（66/112）。30 周时给药间隔为 8 周组的临床缓解率较高（59.6%，31/52），给药间隔 12 周组较低（35.3%，18/51；p = 0.013）。54 周时，间隔 8 周维持治疗组和间隔 12 周维持治疗组数据分别为 55.8%（29/52）和 23.5%（12/51），p<0.001。

基线时接受糖皮质激素治疗的患者中，第 30 周时每 8 周维持治疗组患者无糖皮质激素临床缓解的比例为 45.8%，而每 12 周维持治疗组为 33.3%。第 54 周时每 8 周维持治疗组患者无糖皮质激素临床缓解的比例为 45.8%，而每 12 周维持治疗组为 16.7%。

强直性脊柱炎

一项对 279 例活动性强直性脊柱炎患者进行的随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究评价了本品的安全性和有效性。患者（年龄为 18-74 岁）入组标准符合修订版纽约标准对强直性脊柱炎的定义。疾病处于活动期，Bath 强直性脊柱炎活动性指数（BASDAI）评分>4 且脊柱痛>4[视觉模拟评分（VAS）为 0-10]。研究排除了脊柱完全强直的患者，并且禁止使用改善病情抗风湿药（DMARDs）和全身用糖皮质激素。患者分别在第 0、2、6、12 和 18 周通过静脉给予剂量为 5 mg/kg 的本品或安慰剂。

强直性脊柱炎症状和体征的改善情况通过 ASAS（强直性脊柱炎评估）20 疗效标准进行评价，在第 24 周，本品组和安慰剂组症状和体征改善达 ASAS20 疗效的患者比例分别为 60% 和 18%（p<0.001）。此改善可在第 2 周被观察到，并且持续至第 24 周（图 4 和表 12）。

在第 24 周，本品组达到 ASAS50 和 ASAS70 疗效的患者比例分别为 44% 和 28%，而安慰剂组分别为 9% 和 4%（p<0.001）。22% 的本品组患者可达到低疾病活动状态[4 个 ASAS 评估指标均<20（分数范围是 0-100 mm）]，而安慰剂组仅为 1%（p<0.001）。

与健康相关的生活质量经 SF-36 进行评价，与基线相比，第 24 周时本品组 SF-36 躯体功能总体评分改善的中位值为 10.2，而安慰剂组为 0.8（p<0.001）。SF-36 心理健康评分，本品组或安慰剂组均未发生变化。

此研究结果与一项 70 例强直性脊柱炎患者进行的多中心、双盲、安慰剂对照研究的结果相似。

斑块型银屑病

在评估英夫利西单抗安全性和有效性的 3 项随机、双盲、安慰剂对照研究中，受试者为 18 岁及 18 岁以上的慢性、稳定性斑块型银屑病患者，其体表面积（BSA） ≥ 10% 且银屑病面积和严重程度指数评分（PASI） ≥ 12，适合系统治疗或光疗。点滴状、红皮病型或脓疱型银屑病患者被排除。研究期间不允许患者接受其它银屑病治疗，但在研究开始 10 周之后可以在面部和腹股沟处使用弱效外用糖皮质激素。

研究 I（EXPRESS）在 378 例适合接受光疗或系统治疗的斑块型银屑病患者中评价了英夫利西单抗的诱导和维持疗法的有效性和安全性。患者在第 0、2 和 6 周输注 5 mg/kg 英夫利西单抗或安慰剂，随后每 8 周接受一次维持治疗（安慰剂组至第 22 周；英夫利西单抗组至第 46 周）。在第 24 周时，安慰剂组患者交叉接受英夫利西单抗诱导治疗（5 mg/kg），然后每 8 周接受一次维持治疗。在 46 周内，最初被随机分配为接受本品治疗的患者继续每隔 8 周使用剂量为 5 mg/kg 的英夫利西单抗。所有治疗组的基线 PASI 评分中位值为 21，基线的静态医生整体评估（sPGA）为中度（52% 的患者）、显著（36% 的患者）、重度（2% 的患者）。此外，75% 患者的 BSA>20%。71% 患者过去接受过系统治疗，82% 接受过光疗。

研究 II（EXPRESSII）评估了 835 例接受安慰剂或 3 mg/kg 和 5 mg/kg 剂量英夫利西单抗患者的有效性和安全性。在第 0、2、6 周的诱导期对他们进行评估。第 14 周时，将每个英夫利西单抗给药组的患者随机分为接受维持治疗的给药组（每 8 周给药一次）和按需要治疗的给药组（PRN），治疗持续到 46 周。第 16 周时，安慰剂组交叉至英夫利西单抗诱导治疗组（5 mg/kg），之后进入到每 8 周的维持治疗（5 mg/kg）。在所有治疗组中，基线 PASI 评分中位值为 18，63% 患者的 BSA>20%。55% 的患者过去接受过系统治疗，64% 的患者曾接受过光疗。

研究 III（SPIRIT）评价了 249 例曾经接受过补骨脂素联合紫外线照射（PUVA）或其它系统治疗的银屑病患者。这些患者在第 0、2、6 周随机接受安慰剂或者剂量为 3 mg/kg 或 5 mg/kg 的英夫利西单抗治疗。在 26 周时，sPGA 评分为中度或显著的患者（得分不低于 3 分，分数范围是 0-5 分）接受随机剂量的一次额外治疗。在所有治疗组中，基线 PASI 评分的中位值为 19，基线 sPGA 的评分是中度（62% 患者）、显著（22%）、严重（3%）。此外，75% 患者的 BSA>20%。入组研究的患者中有 114 人（46%）在 26 周时使用了额外剂量的药物。

在研究 I、II 和 III 中，在第 10 周时主要终点为达到 PASI75（PASI 评分自基线改善 75%）的患者比例。在研究 I 和研究 III 中，另一种评价结果用 sPGA 评估包括达到清除或最轻患者的比例。sPGA 是一种包含 6 个类别，评分范围从 5 = 严重至 0 = 清除来表示医生根据厚度、红斑和鳞屑来评估银屑病严重程度。治疗成功被定义为清除或最轻，包括无斑块突起或斑块突起很轻，皮疹呈淡红色，<5% 的斑块上无或覆盖细小鳞屑。

研究 II 还根据相对性医生整体评估（rPGA）标准评估了达到清除或最小的患者百分比。rPGA 以基线水平为基础，它包含 6 个类别，评分范围从 6 = 严重至 1 = 清除。总体病变的分级依据是皮疹面积占全身体表面积的百分比，以及厚度、鳞屑和红斑的程度。治疗成功被定义为清除或最轻，好转的标志是表现为粉红色或色素沉着的显著改善（接近正常的皮肤纹理；可能存在某些红斑），这些研究的结果如表 13 所示。

研究 I 里，对于银屑病皮疹面积更广泛且接受过光疗的患者亚组，使用 5 mg/kg 英夫利西单抗的患者有 85% 在第 10 周时达到了 PASI75，而安慰剂组的相应数据为 4%。

研究 II 里，对于银屑病皮疹面积更广泛且接受过光疗的患者亚组，使用 3 mg/kg 和 5 mg/kg 英夫利西单抗的患者有 72% 和 77% 在第 10 周时达到了 PASI75，而安慰剂组的相应数据为 2%。研究 II 里，对于银屑病皮疹面积更广泛，但不能耐受光疗或光疗治疗失败的患者，使用 3 mg/kg 和 5 mg/kg 英夫利西单抗的患者有 70% 和 78% 在第 10 周时达到了 PASI75，而安慰剂组为 2%。

在研究 II 中，研究者对 3 mg/kg 和 5 mg/kg 剂量组的 292 和 297 例英夫利西单抗治疗患者进行了有关疗效维持时间的评估。根据第 10 周的 PASI 疗效和研究地点对患者进行分层，自第 14 周开始，再次将本品治疗组的患者随机分为两组，让患者接受每 8 周维持治疗或按需治疗（PRN）。

相对于按需治疗的患者而言，每 8 周接受维持治疗的患者在 50 周达到 PASI75 比例更高，而且每 8 周给药 5 mg/kg 组具有更好的疗效。图 5 显示了这些结果。英夫利西单抗的血清浓度在第 46 周降到谷底，在每 8 周给药组中，5 mg/kg 组有 54% 的患者达到 PASI75，而 3 mg/kg 组为 36%。在每 8 周给药 3 mg/kg 的患者中，达到 PASI75 的患者比例低于 5 mg/kg 给药组，且可检测到的血清英夫利西单抗的患者比例也较低。

产生这种现象的部分原因可能与抗体产生率较高有关。此外，对于第 10 周取得疗的患者，每 8 周输注 5 mg/kg 英夫利西单抗可以让患者的疗效维持更长时间。无论是每 8 周维持治疗还是按需治疗，各患者亚组的疗效均有随时间下降的现象。在研究 I 为期 50 周的时间内，每 8 周使用 5 mg/kg 英夫利西单抗的维持给药组所取得的结果与研究 II 的结果相似。

未曾在斑块型银屑病患者中评价英夫利西单抗治疗超过 50 周的疗效和安全性。

溃疡性结肠炎

通过在接受传统治疗【口服糖皮质激素、氨基水杨酸盐和/或免疫调节剂（6-MP、AZA）】效果不佳的中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者（Mayo 评分 6-12；内镜检查分项评分 ≥ 2）中开展的两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验（ACT1 和 ACT2）评估了英夫利西单抗的安全性和有效性。允许稳定剂量的口服氨基水杨酸盐、糖皮质激素和/或免疫调节剂合并治疗。两项研究中，患者随机分配接受安慰剂、5 mg/kg 英夫利西单抗或 10 mg/kg 英夫利西单抗，用药时间为第 0、2、6、14 和 22 周，以及 ACT1 中第 30、38 和 46 周。第 8 周之后允许糖皮质激素减量。

在 ACT1 研究中评估了截至第 54 周时英夫利西单抗的有效性。第 54 周时，合并英夫利西单抗治疗组中 44.9% 的患者获得临床应答，与之相比安慰剂治疗组为 19.8%（p<0.001）。第 54 周时合并英夫利西单抗治疗组中获得临床缓解和粘膜愈合的患者比例高于安慰剂治疗组（分别为 34.6%vs.16.5%，p<0.001 和 46.1%vs.18.2%，p<0.001）。第 54 周时合并英夫利西单抗治疗组中获得持续应答和持续缓解的患者比例高于安慰剂治疗组（分别为 37.9%vs.14.0%，p<0.001；和 20.2%vs.6.6%，p<0.001）。

第 30 周（22.3%vs.7.2%，p<0.001，汇总 ACT1 和 ACT2 数据）和第 54 周（21.0%vs.8.9%，p = 0.022，ACT1 数据）时，合并英夫利西单抗治疗组中能够在糖皮质激素停药的同时维持临床缓解的患者比例高于安慰剂治疗组。

从基线至第 54 周，对 ACT1 和 ACT2 研究及延长期所做的汇总数据分析显示，英夫利西单抗治疗后溃疡性结肠炎相关住院和外科手术减少。5 mg/kg 和 10 mg/kg 英夫利西单抗治疗组的溃疡性结肠炎相关住院次数显著低于安慰剂组（每 100 受试者-年的平均住院次数：21 和 19 次 vs.安慰剂组 40 次；分别为 p = 0.019 和 p = 0.007）。5 mg/kg 和 10 mg/kg 英夫利西单抗治疗组的溃疡性结肠炎相关外科手术次数也低于安慰剂组（每 100 受试者-年的平均外科手术次数：22 和 19 次 vs.34 次；分别为 p = 0.145 和 p = 0.022）。

汇总 ACT1 和 ACT2 研究及延长期收集的研究药物首次输注后 54 周内任何时间接受结肠切除术的受试者比例。5 mg/kg 英夫利西单抗组（28/242 或 11.6%[无显著差异]）和 10 mg/kg 英夫利西单抗组（18/242 或 7.4%[p = 0.011]）中接受结肠切除术的受试者少于安慰剂组（36/244；14.8%）。

另外一项随机、双盲试验（C0168Y06）在静脉糖皮质激素治疗失败的中重度活动性溃疡性结肠炎且因此存在较高结肠切除术风险的住院患者（n = 45）中评价了英夫利西单抗降低结肠切除术发生率的疗效。5 mg/kg 英夫利西单抗单次给药组的患者在研究输注后 3 个月内接受结肠切除术的患者显著少于安慰剂组（分别为 29.2%vs.66.7%，p = 0.017）。

在 ACT1 和 ACT2 中，疾病特异性量表 IBDQ 和通用 36 项目调查短表（SF-36）均显示有统计学意义的改善，证实英夫利西单抗可改善生命质量。

儿童溃疡性结肠炎

对于接受传统治疗效果不佳的 6 岁及以上中重度活动性溃疡性结肠炎儿童患者，本品在减轻症状和体征，诱导并维持临床缓解方面的安全性和疗效已在充分且良好对照的成人研究中得到证实。另外在 60 例 6-17 岁（中位年龄 14.5 岁）中重度活动性溃疡性结肠炎（Mayo 分数 6-12；内窥镜分数 ≥ 2）且接受传统治疗效果不佳的儿童患者开展了一项开放性试验，收集了更多的安全性和药代动力学数据。基线时，Mayo 分数中位值为 8，53% 的患者曾接受免疫调节剂治疗（6-巯嘌呤/硫唑嘌呤/甲氨蝶呤），62% 的患者曾使用糖皮质激素治疗（中位剂量：0.5 mg/kg/天，强的松等效剂量）。第 0 周后允许停用免疫调节剂和糖皮质激素减量。

所有患者在第 0、2、6 周均接受 5 mg/kg 本品诱导剂量给药。第 8 周对本品无应答的患者不会进一步接受本品治疗，返回进入安全性随访。第 8 周时，45 例患者随机分配至 5 mg/kg 本品维持治疗，每 8 周给药，直到第 46 周，或每 12 周给药，直到第 42 周。患者如果失应答可以改为更高剂量和/或更频繁给药方案。

第 8 周临床应答定义为与基线相比 Mayo 分数下降 ≥ 30% 和 ≥ 3 分，且直肠出血分数下降 ≥ 1 或直肠出血分数为 0 或 1。

第 8 周临床缓解由 Mayo 评分进行评估定义为 Mayo 分数 ≤ 2，且无单一分项分数>1。第 8 周和第 54 周临床缓解也可以通过儿童溃疡性结肠炎活动度指数（PUCAI）分数进行评估，定义为 PUCAI 分数<10。

基线时和第 8 周进行内窥镜检查。Mayo 内窥镜检查分数 0 表明正常或非活动性疾病，分数 1 代表轻度疾病（红斑、血管形态减少、或轻度易脆）。

在 60 例治疗患者中，44 例患者在第 8 周出现临床应答。基线时使用免疫调节剂的 32 例患者中，23 例在第 8 周达到临床应答，而在基线未使用免疫调节剂的 28 例患者中，21 例达到临床应答。第 8 周时，根据 Mayo 评分，在 60 例患者中 24 例达到临床缓解，根据 PUCAI 评分，在 51 例患者中 17 例患者达到临床缓解。

第 54 周时，根据 PUCAI 评分，每 8 周维持治疗组 21 例患者中 8 例以及每 12 周维持治疗组中 4 例达到临床缓解。

在维持治疗期，45 例随机分配的患者中 23 例（每 8 周维持治疗组中 9 例以及每 12 周维持治疗组中 14 例）因应答不足需要增加剂量和/或增加本品给药频率。23 例需要改变剂量的患者中 9 例在第 54 周获得缓解疗效。这些患者中 7 例曾接受每 8 周 10 mg/kg 给药。

黏膜愈合的定义为内镜检查分项评分（属于 Mayo 评分）0 或 1。第 8 周时，68.3%（41/60）的患者达到黏膜愈合，33.3%（20/60）的内镜检查分项评分为 0（提示正常或非活动性疾病）。第 54 周时接受可选内镜检查的 9 例患者中，8 例达到黏膜愈合。

对于基线时接受糖皮质激素的患者，第 54 周时达到缓解并且未接受糖皮质激素的患者比例如下：q8 周维持治疗组为 38.5%（5/13），q12 周维持治疗组为 0（0/13）。

毒理研究

遗传毒性

英夫利西单抗 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

英夫利西单抗与人及黑猩猩以外种属的 TNFα 无交叉反应，因此未进行英夫利西单抗动物生殖毒性研究。cV1q 是一种可选择性抑制鼠 TNFα 活性的抗鼠 TNFα 替代抗体。小鼠每周 1 次静脉注射 cV1q 剂量达 40 mg/kg，对雄性及雌性生育力或生殖功能指标未见不良影响。小鼠于妊娠第 6、12 天器官形成期静脉注射 cV1q 剂量达 40 mg/kg，未见母体毒性、胚胎致死性或致畸性。小鼠妊娠第 14 天胚胎样本分析表明抗体可通过胎盘，使胚胎在器官形成期暴露。小鼠围产期毒性试验中，小鼠于妊娠第 6、12、18 天及哺乳第 3、9、15 天静脉注射 10、40 mg/kg，未见母体毒性及对子代发育的不良影响。

致癌性

CD-1 小鼠每周 1 次、连续 6 个月静脉注射 cV1q 剂量达 10、40 mg/kg，未见致癌性。该项研究与人体风险的相关性未明。

上市许可持有人

Janssen Biologics B.V.

生产企业

Cilag AG

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