立必复（甲磺酸多拉司琼注射液）

1 mL：12.5 mg

甲磺酸多拉司琼及其活性代谢物氢化多拉司琼（MDL-74156）是选择性的 5-HT₃受体拮抗剂，而对其它已知的 5-HT 受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放 5-羟色胺，5-羟色胺激活位于迷走传出神经上的 5-HT₃受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。本品作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受区 5-HT₃受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。

在健康受试者和对照临床试验中观察到甲磺酸多拉司琼可引起急性的、通常是可逆的的心电图改变（PR 和 QTc 延长；QRS 增宽），多拉司琼的活性代谢物可阻断钠离子通道，与阻断 5-HT₃受体无关。QTc 延长主要是由于 QRS 波增宽，多拉司琼可同时延长去极化和复极化时间（后者程度更轻）。ECG 改变的频率和幅度随剂量增加而增加（与氢化多拉司琼血浆峰浓度有关而与母体化合物无关）。ECG 间期延长通常在 6-8 小时回到基线，但有些患者可持续 24 小时。多拉司琼对血压影响轻微或无影响。

在健康受试者中（N = 64），甲磺酸多拉司琼单次静脉注射达 5 mg/kg 不会影响瞳孔大小或产生有意义的脑电图改变。精神神经系统检查显示甲磺酸多拉司琼也不会改变情绪或注意力。每日多次给药对结肠转运无影响。对血浆催乳素浓度也无影响。

甲磺酸多拉司琼静脉注射后，迅速被消除（t_1/2＜10 min），并完全代谢为氢化多拉司琼。

多拉司琼还原为氢化多拉司琼是一种普遍存在的碳酰还原酶介导的。细胞色素 P-450（CYP）2D6 主要介导氢化多拉司琼的羟基化作用，而 CYP3A 和黄素单加氧酶两者介导氢化多拉司琼的 N-氧化作用。

给药量的 53.0% 以氢化多拉司琼原型在尿中排泄，其它尿代谢物是羟基化葡糖苷酸和 N-氧化物。

24 名成人静注后，氢化多拉司琼迅速地在血浆中出现，静注后约 0.6 小时达血峰浓度，平均消除半衰期约为 7.3 小时（变异系数 CV＝24%），表观清除率为 9.4 mL/min/kg（CV＝28%）。

氢化多拉司琼代谢后（主要为葡萄苷酸化和羟基化），由多种途径（包括肾脏）消除，氢化多拉司琼在静注 50-200 mg 范围内显示线性药代动力学，与输注速率无关，剂量低于 50 mg 没有研究。给药量的 2/3 出现在尿中，1/3 出现在粪便中。氢化多拉司琼在成人体内广泛分布，平均表观分布容积为 5.8L/kg（CV＝25%，24 名受试者）。

氢化多拉司琼血浆蛋白结合率为 69%-77%。¹⁴C 示踪多拉司琼研究中，放射性物在血细胞的分布不广泛，氢化多拉司琼与α1-酸性糖蛋白结合率约 50%。氢化多拉司琼在男性和女性的药代动力学都是线性的而且相似。

特定患者静注甲磺酸多拉司琼注射液后，成人健康受试者和接受化疗的成人肿瘤患者的药代动力学相似。儿童和青少年患者的氢化多拉司琼表观清除率是成人的 1.4-2 倍。成人肿瘤患者氢化多拉司琼的表观清除率不受年龄的影响。静脉注射后，严重肝功能损伤患者氢化多拉司琼表观清除率保持不变。而严重肾功能损伤患者降低 47%。老年人或肝肾功能障碍患者不必调整剂量。

肿瘤患儿（3-11 岁 25 例、12-17 岁 21 例）单剂量静注 0.6、1.2、1.8 和 2.4 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液的药代动力学研究，年幼组的表观清除率最高， t_1/2最短。3-11 岁组和 12-17 岁组都静注 0.6-2.4 mg/kg 剂量，平均表观清除率分别比健康成人相同剂量的高 2 倍和 1.3 倍。

2/3 肿瘤患儿（3-11 岁 19 例、12-17 岁 13 例）口服 0.6、1.2 和 1.8 mg/kg 苹果汁或苹果-葡萄汁稀释的甲磺酸多拉司琼注射液，年幼组表观清除率是健康成人的 3 倍，年长组表观清除率是健康成人的 1.8 倍。儿科患者最大血药浓度是健康成人的 0.6-0.7 倍。

18 例进行全身麻醉手术和静注单剂量 1.2 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液的 2-12 岁患儿，氢化多拉司琼的平均表观清除率和 t_1/2β分别比健康成人相同剂量的高 40% 和短 36%。

12 例 2-12 岁儿童患者口服用苹果汁或苹果-葡萄汁稀释的甲磺酸多拉司琼注射液 12 mg/kg 后，平均表观清除率和 t1/28 分别比健康成人相同剂量的高 34% 和短 21%。

2 岁以下没有进行药代动力学研究。

预防肿瘤化疗诱发的恶心和呕吐

静脉给予甲磺酸多拉司琼注射液 1.8 mg/kg 预防恶心呕吐的效果与其他选择性 5-HT₃受体拮抗剂相似，以完全应答率（无催吐发作和复苏用药）判断疗效，比胃复安更有效。

顺铂化疗

一项随机双盲临床试验，226 例（男 160 例，女 66 例）接受 ≥ 80 mg/m²顺铂化疗的成人肿瘤患者，单次静脉注射 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防化疗后恶心和呕吐的疗效明显高于胃复安（静脉推注 3 mg/kg，再以 0.5 mg/kg/h 滴注 8 h）。

第二项随机双盲临床试验，609 例（男 377 例，女 232 例）接受 ≥ 70 mg/m²顺铂化疗的成人肿瘤患者，单次静脉注射 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的疗效与昂丹司琼（单次静脉注射 32 mg）的效果相当。

另一项随机双盲临床试验，474 例（男 315 例，女 159 例）接受 ≥ 80 mg/m²顺铂化疗的成年肿瘤患者，单次静脉注射 1. 8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的疗效与格拉司琼（单次静脉注射 3 mg）的效果相当。

环磷酰胺化疗

309 例（男 96 例，女 213 例）接受中度致吐性化疗方案如环磷酰胺化疗的患者，单次静脉注射 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的效果与胃复安（先静脉注射 2 mg 后 3 mg/kg 静滴 8 h）的效果相当，完全应答率分别为 63% 和 52%（p = 0.12）。

预防手术后恶心和呕吐

全身静脉复合麻醉（短效巴比妥类、N₂O、麻醉药和止痛药 骨骼肌松弛剂）终止前约 15 分钟，静脉注射 12.5 mg 甲磺酸多拉司琼注射液预防术后恶心和呕吐的效果明显高于安慰剂，高剂量未能增加疗效。

635 例腹腔镜手术患者静脉注射 12.5、25、50 和 100 mg 甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂的对照试验，12.5 mg 剂量组的完全应答率在统计学上明显高于安慰剂组（p = 0003），完全应答率分别为 50% 和 31%。

1030 例（女 722 例，男 308 例）外科病人静脉注射 12.5、 25、50 和 100 mg 甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂的临床对照试验，女性病人，12.5 mg 剂量组的完全应答率（50%）在统计学上明显高于安慰剂组（40%）。但男性病人没有统计学差异。

治疗手术后恶心和/或呕吐

随机双盲对照临床试验，接受全身静脉复合麻醉手术且给予早期术后恶心或呕吐需要止吐治疗的 124 例男性和 833 例女性患者，静脉注射 12.5、25、50 和 100 mg 甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂，12.5 mg 组的完全应答率在统计学上明显优于安慰剂组，高剂量未见明显增加效果。