帕乐坦（帕妥珠单抗注射液）

420 mg（14 mL）/瓶

帕妥珠单抗用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的发生率。

已经在临床试验超过 6000 例的肿瘤患者中对帕妥珠单抗的安全性进行了评估，试验包括关键性临床试验 CLEOPATRA（n = 808）、NEOSPHERE（n = 417）、TRYPHAENA（n = 225）和 APHINITY（n = 4804），患者主要接受帕妥珠单抗联合其他抗肿瘤药物治疗。观察到的最常见药物不良反应及发生率在不同研究间有所差异，与帕妥珠单抗单药治疗或联合其他抗肿瘤药物治疗有关，但总体研究结果显示帕妥珠单抗的安全性基本一致。

表 3 总结了以下关键性临床试验中帕妥珠单抗治疗组的不良反应：

・CLEOPATRA：帕妥珠单抗（帕捷特）、曲妥珠单抗（赫赛汀）和多西他赛联合治疗转移性乳腺癌患者（n = 453）

・NEOSPHERE（n = 309）和 TRYPHAENA（n = 218）：帕妥珠单抗（帕捷特）、曲妥珠单抗（赫赛汀）和化疗联合，新辅助治疗局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者

・APHINITY：帕妥珠单抗（帕捷特）、曲妥珠单抗（赫赛汀）和蒽环类药物或不含蒽环类药物的紫杉类化疗联合，辅助治疗早期乳腺癌患者（n = 2364）

在这些研究中，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合使用，尚难以确定具体某一种药物与不良反应的因果关系。不良反应发生率采用以下分类定义：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）。

该汇总数据显示最常见的不良反应（ ≥ 30%）为腹泻、脱发、恶心、疲劳、中性粒细胞减少症和呕吐。最常见的 3-4 级不良反应（ ≥ 10%）为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。不良反应分级按 NCI-CTCAE（美国国立肿瘤研究所-常见不良事件术语评价标准）。

APHINITY 研究中国亚组、亚太研究 PEONY 和中国研究 PUFFIN 中报告的不良事件的性质和严重程度与帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于 HER2 阳性乳腺癌的已知安全性相符。

在关键试验 CLEOPATRA 中（临床截止日期 2014 年 02 月），研究期间发现安慰剂组中左心室功能不全（LVD）的发生率高于帕妥珠单抗治疗组（分别为 8.6% 和 6.6%）。帕妥珠单抗治疗组中有症状的左心室功能不全的发生率也较低（安慰剂组为 1.8%，帕妥珠单抗治疗组为 1.5%）（见【注意事项】）。

在 NEOSPHERE 研究中，患者接受四个周期的帕妥珠单抗新辅助治疗。在整个治疗期间，与曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组（1.9%）相比，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组中左心室功能不全的发生率较高（7.5%）。在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗组中有一例症状性左心室功能不全报告。

在 TRYPHAENA 研究中，整个治疗期间，左心室功能不全的发生率为：帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺（FEC）治疗之后继续帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组，发生率为 8.3%；FEC 之后继续帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组，发生率为 9.3%；帕妥珠单抗 + 多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗（TCH）治疗组中为 6.6%。症状性左心室功能不全（充血性心力衰竭）的发生率为：FEC 之后继续帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组为 1.3%（不包括其中 1 例患者，其症状性左心室功能不全在接受帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗和多西紫杉醇之前的 FEC 治疗期间出现）；在帕妥珠单抗 + TCH 治疗组中亦为 1.3%；在帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + FEC 治疗之后继续帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组，无患者发生症状性左心室功能不全。

在 BERENICE 试验（一项开放性 II 期研究，旨在评价新辅助治疗中的心脏安全性）的新辅助治疗期间，剂量密集多柔比星和环磷酰胺（ddAC）治疗后帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组中 NYHA（美国纽约心脏病学会）III/IV 级症状性左心室功能不全（按 NCI-CTCAEv.4 的充血性心力衰竭）的发生率为 1.5%，而在 FEC 治疗后帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组中没有患者出现症状性左心室功能不全（0%）。ddAC 治疗后帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组中症状性左心室功能不全（按 NCI-CTCAEv.4，PT 射血分数降低）的发生率为 7%，FEC 治疗后帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组中为 3.5%。

在 APHINITY 研究中，有症状的心力衰竭（NYHA III 或 IV 级）伴左心室射血分数（LVEF）从基线水平下降 10% 且下降至<50% 的发生率为<1%（帕妥珠单抗治疗组为 0.6%，安慰剂组为 0.2%）。在发生有症状的心力衰竭的患者中，帕妥珠单抗治疗组 46.7% 的患者和安慰剂组 66.8% 的患者在数据截止时恢复（定义为连续 2 次 LVEF 测量值高于 50%）。大多数事件发生在蒽环类药物治疗组的患者中。2.7% 帕妥珠单抗治疗组患者和 2.8% 安慰剂治疗组患者发生了无症状或有轻度症状的 LVEF（NYHA II 级）从基线水平下降 10% 且下降至 50% 以下，其中 79.7% 帕妥珠单抗治疗患者和 80.6% 安慰剂治疗患者在数据截止时恢复。

在关键试验中，输液反应被定义为在输注期间或输注当天发生的超敏反应、速发过敏反应、急性输液反应或细胞因子释放综合征事件。关键试验 CLEOPATRA 中，在曲妥珠单抗和多西他赛给药前一天给予起始剂量帕妥珠单抗，以观察帕妥珠单抗相关反应。在仅给予帕妥珠单抗的第一天，安慰剂组输液反应的总发生率为 9.8%，帕妥珠单抗治疗组总发生率为 13.2%，大多数反应为轻度或中度。帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（ ≥ 1.0%）有发热、寒战、疲劳、头痛、乏力、超敏反应和呕吐。

第二周期所有药物同日给药时，帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（ ≥ 1.0%）有疲劳、药物超敏反应、味觉障碍、超敏反应、肌痛和呕吐（见【注意事项】）。

在新辅助和辅助试验中，帕妥珠单抗与其他研究治疗药物同日给药。在帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗和化疗治疗的第一天，18.6%-25.0% 患者出现输注相关反应。事件的类型和严重程度与 CLEOPATRA 中观察到的一致，大多数反应为轻度或中度。

在关键试验 CLEOPATRA 中，安慰剂治疗患者中超敏反应/速发过敏反应报告事件的总发生率为 9.3%，帕妥珠单抗治疗患者中的总发生率为 11.3%，其中分别有 2.5% 和 2.0% 为 3-4 级（按 NCI-CTCAE v.3）。总体而言，安慰剂治疗组有 2 例、帕妥珠单抗治疗组有 4 例患者出现速发过敏反应（见【注意事项】）。

总体而言，大多数超敏反应为轻度或中度，经治疗后可完全恢复。基于对研究治疗的调整，大多数反应被评估为继发于多西他赛输注的事件。

在新辅助和辅助试验中，超敏反应/速发过敏反应事件与 CLEOPATRA 研究中观察到的事件一致。在 NEOSPHERE 研究中，帕妥珠单抗 + 多西他赛治疗组中有两例患者出现速发过敏反应。在 TRYPHAENA 和 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗 + TCH 治疗组中超敏反应/速发过敏反应的总发生率最高（分别为 13.2% 和 7.6%），其中分别有 2.6% 和 1.3% 的事件为 3-4 级。

在关键性研究 CLEOPATRA 中，两个治疗组中的大多数患者至少经历过一次白细胞减少事件（帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别为 63.0% 和 58.3%），其中大多数为中性粒细胞减少事件。帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有 13.7% 和 7.6% 的患者发生发热性中性粒细胞减少症。在两个治疗组中，在第一个治疗周期中患者经历发热性中性粒细胞减少症的比例最高，此后稳定下降。与其他种族和其他地理区域的患者相比，两治疗组亚洲患者发热性中性粒细胞减少的发生率均更高。在亚洲患者中，帕妥珠单抗治疗组发热性中性粒细胞减少的发生率（25.8%）高于安慰剂治疗组（11.3%）。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 8.4% 出现发热性中性粒细胞减少症，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 7.5%。在 TRYPHAENA 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗 + TCH 治疗的患者有 17.1% 发生发热性中性粒细胞减少症，接受 FEC 治疗随后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者发生率为 9.3%。在 TRYPHAENA 中，接受 6 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，其发热性中性粒细胞减少症的发生率高于接受 3 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，与给予的化疗无关。与 CLEOPATRA 研究一样，两项新辅助研究中均观察到亚洲患者中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率高于其他患者。在 NEOSPHERE 中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者中有 8.3% 出现发热性中性粒细胞减少症，接受新辅助曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者比例为 4.0%。

在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的患者有 12.1% 发生发热性中性粒细胞减少症，接受安慰剂治疗的患者有 11.1%。与 CLEOPATRA、TRYPHAENA 和 NEOSPHERE 研究一样，在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的亚洲患者与其他种族相比，发热性中性粒细胞减少的发生率更高（帕妥珠单抗治疗患者为 15.9% 和安慰剂治疗患者为 9.9%）。

在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，帕妥珠单抗治疗患者中有 68.4% 发生腹泻，安慰剂治疗患者中有 48.7% 发生腹泻。大多数事件的严重程度为轻度至中度，并且发生在前几个周期中。在帕妥珠单抗治疗的患者中，3-4 级腹泻的发生率为 9.3%，安慰剂治疗的患者为 5.1%。接受帕妥珠单抗治疗的患者中，最长发作的中位持续时间为 18 天，安慰剂治疗的患者为 8 天。采用抗腹泻药物主动管理腹泻事件具有较好的效果。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 45.8% 发生腹泻，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 33.6%。在 TRYPHAENA 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗 + TCH 治疗的患者腹泻发生率为 72.3%，接受 FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，腹泻发生率为 61.4%。在这两项研究中，大多数事件的严重程度为轻度至中度。

在 APHINITY 研究中，与安慰剂组（45.2%）相比，帕妥珠单抗治疗组（71.2%）报告的腹泻发生率更高。在帕妥珠单抗组中 9.8% 的患者报告 ≥ 3 级腹泻，安慰剂组为 3.7%。报告的大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级。在靶向治疗 + 紫杉烷化疗期间，腹泻（所有等级）的发生率最高（帕妥珠单抗组中 61.4% 的患者对比安慰剂组中 33.8% 的患者）。化疗停止后腹泻的发生率大幅降低，在化疗后靶向治疗期间，帕妥珠单抗组的患者腹泻发生率为 18.1%，安慰剂组为 9.2%。

在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，接受帕妥珠单抗治疗的患者中有 51.7% 出现皮疹，安慰剂治疗组患者为 38.9%。大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级，发生在前两个周期，标准疗法有效，例如局部或口服治疗痤疮。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 40.2% 出现皮疹，接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 29.0%。在 TRYPHAENA 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗 + TCH 治疗的患者中有 36.8% 发生皮疹，FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 20.0% 发生皮疹。与接受三个周期帕妥珠单抗治疗的患者相比，接受六个周期帕妥珠单抗治疗的患者皮疹发生率更高，与是否给予化疗无关。

在 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗组患者和安慰剂组患者的皮疹发生率分别为 25.8% 和 20.3%。大多数皮疹事件为 1 级或 2 级。

在关键研究 CLEOPATRA、NEOSPHERE 和 APHINITY 中，两个治疗组中 3-4 级中性粒细胞计数降低的发生率相当。

在关键研究 CLEOPATRA 中，在多个时间点检测了患者对帕妥珠单抗的抗药抗体（ADA）。安慰剂治疗组有 6.7%（25/372）、帕妥珠单抗治疗组有 3.3%（13/389）的患者被检测出 ADA 阳性。在 BERENICE 研究中，帕妥珠单抗治疗组患者中有 4.1%（16/392）被检测出 ADA 阳性。这些患者均未出现与 ADA 明显相关的超敏反应/速发过敏反应。

免疫原性检测结果高度依赖于检测敏感性和特异性、测定方法、样品处理、样品采集时间，伴随药物及潜在疾病等因素。因此比较抗帕妥珠单抗抗体与抗其他药物抗体的发生率可能会引起误导。

以下不良反应来源于帕妥珠单抗国外上市后的自发性报告和文献。不良反应根据 MedDRA 系统器官分类列出。

上市后报告的实验室异常与帕妥珠单抗临床试验的数据一致。

已知对帕妥珠单抗或其任何辅料有超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗。

帕妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体 2 蛋白（HER2）的细胞外二聚化结构域（子域 II），从而阻断 HER2 与其他 HER 家族成员（包括 EGFR、HER3 和 HER4）生成配体依赖型异源二聚体。帕妥珠单抗通过两种主要信号通路，即促分裂原活化蛋白（MAP）激酶和磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）来抑制配体启动的细胞内信号转导，抑制这些信号通路可导致细胞生长停滞和细胞凋亡。帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

帕妥珠单抗单药可抑制人肿瘤细胞增殖。在 HER2 过表达的异种移植模型中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联用可增加抗肿瘤作用。

帕妥珠单抗以静脉输注方式给药。

在所有临床研究中，典型患者的中央（Vc）和外周（Vp）隔室的分布体积分别为 3.11L 和 2.46L。

尚未直接研究帕妥珠单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢来清除。

在多项临床试验中及各种适应症下，剂量为 2-25 mg/kg 的帕妥珠单抗的清除率均无变化。根据一项纳入 481 例患者的群体药代动力学分析，帕妥珠单抗的中位清除率（CL）为 0.235L/天，中位半衰期为 18 天。

群体药代动力学分析表明，基于年龄、性别和种族（日本人与非日本人）未见药代动力学差异。基线白蛋白和瘦体重指数是影响 CL 的最显著协变量。基线白蛋白浓度较高的患者的清除率下降，瘦体重指数增加则清除率提高。然而以帕妥珠单抗的推荐剂量和时间表进行的灵敏度分析显示，在这两个协变量的极值下，其对达到在非临床肿瘤异种移植模型中确定的目标稳态浓度的能力没有显著影响。因此对于这些协变量，无需调整帕妥珠单抗的剂量。

帕妥珠单抗在 NEOSPHERE 和 APHINITY 研究中的药代动力学结果与既往群体药代动力学模型的预测结果一致。与转移性乳腺癌患者相比，早期乳腺癌患者中未观察到帕妥珠单抗的药代动力学差异。

老年患者：尚未在老年患者中单独研究帕妥珠单抗的药代动力学特征。在群体药代动力学分析中，未发现年龄对帕妥珠单抗药代动力学的显著影响。在群体药代动力学分析中，32.5%（N = 143）患者 ≥ 65 岁，9.1%（N = 40）患者 ≥ 75 岁。

肾功能损害：尚未在肾功能损害患者中进行药代动力学研究。根据群体药代动力学分析，肾功能损害预计不会影响帕妥珠单抗的暴露量；在该群体药代动力学分析中，中度和重度肾损害患者的数据有限。

肝功能损害：尚未在临床研究中评价肝功能损害对帕妥珠单抗药代动力学的影响。

APHINITY 研究中分析了 15 例中国早期乳腺癌患者的帕妥珠单抗药代动力学。基于非房室模型分析，在稳态药物浓度下，帕妥珠单抗的中位清除率（CL）为 0.116L/天，中位分布体积（Vss）为 3.2L，中位半衰期约为 20 天。这些参数基本与纳入 481 例患者的药代动力学研究的数据一致。

以下临床试验采用中心实验室确定 HER2 过表达，定义为 IHC 3 + 或 ISH 扩增比 ≥ 2.0。

NEOSPHERE 是一项多中心随机 II 期临床试验，在 417 例可手术、局部晚期或炎性 HER2 阳性乳腺癌（T2-4 d）患者中进行新辅助治疗。患者被随机分组，在手术前接受以下四种新辅助治疗方案之一：曲妥珠单抗（赫赛汀®）加多西他赛、帕妥珠单抗（帕捷特®）加曲妥珠单抗（赫赛汀®）和多西他赛、帕妥珠单抗（帕捷特）加曲妥珠单抗（赫赛汀®）或帕妥珠单抗（帕捷特®）加多西他赛。按乳腺癌类型（可手术、局部晚期或炎性）和雌激素受体（ER）或孕激素受体（PgR）阳性状态进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，共 4 个周期。手术后，所有患者均静脉给予 5-氟尿嘧啶（600 mg/m²）表柔比星（90 mg/m²）、环磷酰胺（600 mg/m²）（FEC），每 3 周一次，共 3 个周期，并且静脉给予曲妥珠单抗，每 3 周一次，以完成为期一年的治疗。帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗序贯多西他赛治疗组患者在术后进行 FEC 治疗前，首先接受多西他赛治疗，每 3 周一次，共 4 个周期，以便所有患者接受的化疗药物和曲妥珠单抗累积剂量相等。

研究的主要终点是乳腺病理完全缓解（pCR）率（ypT0/is）。次要有效性终点有临床缓解率、保乳手术率（仅 T2-3）、无病生存期（DFS）和 PFS。其他包括淋巴结状态的探索性 pCR 率（ypT0/isN0 和 yрT0N0）.

组间人口统计学特征平衡，中位年龄 49-50 岁，大多数为白种人（71%），全部为女性。总体有 7% 患者患有炎性乳腺癌，32% 患有局部晚期乳腺癌，61% 患有可行手术的乳腺癌。每个治疗组中约一半的患者为激素受体阳性（定义为 ER 阳性和/或 PgR 阳性）。

有效性结果总结见表 5。与接受曲妥珠单抗 + 多西他赛的患者相比，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛组患者的 pCR 率（ypT0/is）有统计学显著及临床意义的改善（45.8%vs29.0%，p 值 = 0.0141）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。

激素受体阳性肿瘤患者的病理完全缓解（pCR）率及其改善程度低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 5.9%vs.26.0% 和 27.3%vs.63.2%）。

TRYPHAENA 是一项多中心、随机 II 期临床研究，在 225 例局部晚期、可手术或炎性（T2-4 d）HER2 阳性乳腺癌患者中进行。患者被随机分组，在手术前接受以下三种新辅助治疗方案之一：3 个周期的 FEC，随后 3 个周期的多西他赛，均同时联合帕妥珠单抗（帕捷特）和曲妥珠单抗（赫赛汀）；3 个周期的 FEC，随后 3 个周期的多西他赛加帕妥珠单抗（帕捷特）和曲妥珠单抗（赫赛汀）；或 6 个周期的 TCH 加帕妥珠单抗（帕捷特）。按乳腺癌类型（可手术、局部晚期或炎性）和 ER 和/或 PgR 阳性进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。静脉给予 5-氟尿嘧啶（500 mg/m²）、表柔比星（100 mg/m²）、环磷酰胺（600 mg/m²），每 3 周一次，共 3 个周期。多西他赛静脉输注，起始剂量为 75 mg/m²，每 3 周一次，如果起始剂量的耐受性良好，研究者可酌情将其提高至 100 mg/m²。然而，在帕妥珠单抗 + TCH 组中，多西他赛以 75 mg/m²的剂量静脉给药，不允许提高剂量，卡铂（AUC6）静脉给药，每 3 周一次。手术后，所有患者均静脉给予曲妥珠单抗，每 3 周一次，以完成为期一年的治疗。

本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性。次要有效性终点是乳腺 pCR 率（ypT0/is）、DFS、PFS 和 OS。

组间人口统计学特征平衡，中位年龄 49-50 岁，大多数为白种人（77%），全部为女性。总体有 6% 患者患有炎性乳腺癌，25% 患有局部晚期乳腺癌，69% 患有可手术乳腺癌，每个治疗组中约一半的患者为 ER 阳性和/或 PgR 阳性。

在 3 个治疗组中均观察到较高的 pCR 率（见表 5）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的 pCR 率低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 46.2%vs.50.0% 和 65.0%vs.83.8%）。

1. 单个样本二项式分布的 95%CI（采用 Clopper-Pearson 方法）

2. 帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛组和帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗组分别与曲妥珠单抗 + 多西他赛组进行比较，而帕妥珠单抗 + 多西他赛组与帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛组进行比较

3. 按 Hauck-Anderson 方法估计的两个发生率差值的 95%Cl

4. Cochran-Mantel-Haenszel 检验的 p 值（用 Simes 法调整多重度检验）

5. 临床缓解表示患者在新辅助治疗期间获得的作为最佳总体缓解的 CR 或 PR（针对原发乳腺癌病变）

BERENICE 是一项非随机、开放、多中心、多国 II 期试验，在 401 例 HER2 阳性局部晚期、炎性或早期 HER2 阳性乳腺癌患者中进行。

BERENICE 研究包括两个平行组。适合曲妥珠单抗（赫赛汀）加蒽环类药物/紫杉烷类为基础化疗作为新辅助治疗的患者在手术前接受以下两种方案之一：

队列 A-多柔比星和环磷酰胺（剂量密集 AC），每 2 周一次，共 4 个周期；随后帕妥珠单抗（帕捷特） + 曲妥珠单抗（赫赛汀®） + 紫杉醇，共 4 个周期。

队列 B-FEC，共 4 个周期；随后帕妥珠单抗（帕捷特®） + 曲妥珠单抗（赫赛汀） + 多西他赛，共 4 个周期。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。静脉给予多柔比星 60 mg/m²和环磷酰胺 600 mg/m²，每 2 周一次，共 4 个周期（第 1-4 周期）（ddAC），研究者可酌情给予 G-CSF（粒细胞集落刺激因子）支持；随后静脉给予紫杉醇 80 mg/m²，每周一次，共 12 周（第 5-8 周期），第 5-8 周期期间给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，每 3 周一次（紫杉醇用药起，新辅助治疗期间共接受 4 个周期的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗）。静脉给予 5-氟尿嘧啶（500 mg/m²）、表柔比星（100 mg/m²）、环磷酰胺（600 mg/m²），每 3 周一次，共 4 个周期。多西他赛静脉输注，起始剂量为 75 mg/m²，每 3 周一次，如果起始剂量的耐受性良好，研究者可酌情将其提高至 100 mg/m²。手术后，所有患者静脉给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，每 3 周一次，以完成为期一年的治疗。

本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性（见【不良反应】）。关键次要终点包括新辅助治疗的安全性、乳腺和淋巴结中的 pCR 率（即 ypT0/is ypN0）。其他次要终点包括长期临床和安全性结果（iDFS，EFS 和 OS）。

患者的人口统计学特征在两组间平衡。患者的中位年龄为 49 岁，大多数患者为白种人（83%），除 1 名患者外均为女性。约三分之二的患者（队列 A 为 64.3%[n = 128]，队列 B 为 61.7%[n = 124]）为激素受体阳性。

两个治疗组均观察到较高 pCR 率，队列 A 中 pCR（ypT0/is ypN0）率为 61.8%，队列 B 为 60.7%。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的 pCR 率低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 51.6%vs.81.5%，57.3%vs.68.0%）。

PEONY 是一项亚太地区、随机、双盲、III 期、多中心临床研究，在 329 例未经化疗的早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2 或 N3、M0；T4、任何 N、M0）HER2 阳性乳腺癌患者中进行。患者以 2：1 的比例随机接受每 3 周为一个治疗周期、共 4 个周期的帕妥珠单抗（帕捷特®） + 曲妥珠单抗（赫赛汀®） + 多西他赛或安慰剂 + 曲妥珠单抗（赫赛汀®） + 多西他赛的术前治疗。将患者根据乳腺癌类别（早期或局部晚期）和 ER 和/或 PgR 阳性状态进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。多西他赛静脉输注，初始剂量为 75 mg/m²，每 3 周一次，共 4 个周期。患者在术后静脉给予 5-氟尿嘧啶（500-600 mg/m²）、表柔比星（90-120 mg/m²）和环磷酰胺（500-600 mg/m²）（FEC）治疗，每 3 周一次，共 3 个周期。之后患者继续按照初始随机化方案接受 HER2 靶向治疗，每 3 周一次，共计 1 年的治疗。

研究的主要终点是基于独立审核委员会（IRC）评估的总体病理完全缓解（tpCR）率，其定义为在乳腺和淋巴结中不存在浸润性癌（ypT0/is ypN0）。新辅助疗法期间的关键次要终点是当地病理医生评估的 tpCR 率、IRC 评估的乳腺病理完全缓解（bpCR）率（ypT0/is）、当地病理医生评估的 bpCR 率及第 1-4 个周期期间的临床缓解率。长期临床和安全性结局也将进行分析（DFS，EFS 和 OS 尚未获得）。

两治疗组的人口统计学总体平衡。患者的中位年龄为 49 岁（范围 24-72 岁）。所有患者均为亚洲女性，大多数是中国人（88.7%，中国大陆和台湾分别为 79.3% 和 9.4%）。

在进行主要分析时，所有适合手术的病人都完成了手术并进行了病理缓解率的评估。表 6 总结了 PEONY 试验的有效性结果。对比安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛的治疗，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗的患者，经 IRC 评估的 tpCR 率得到有统计学显著和临床意义的改善（39.3%vs21.8%，p 值 = 0.0014）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致性的结果。在帕妥珠单抗组，激素受体阴性患者的 pCR 率高于激素受体阳性患者（46.1%vs.33.3%），但在安慰剂组有所不同（18.5%vs.25%）。

中国患者有效性结果与 ITT 人群一致。帕妥珠单抗治疗可改善中国患者的 tpCR 率（IRC 评估，帕妥珠单抗治疗组 38.9%，安慰剂组 20.2%；缓解率差异 18.7%[95%CI：7.6，29.7]）。次要终点（当地病理医生评估的 tpCR 率、IRC 评估的 bpCR 率、当地病理医生评估的 bpCR 率）均与主要终点一致，支持帕妥珠单抗联合用药方案在中国患者中的临床获益。

PEONY 研究的最终分析的临床截止日期为最后一例患者随机化后 5 年（2022 年 3 月 14 日）。在次要终点中，长期疗效指标包含无事件生存（EFS）率、无病生存（DFS）率和总生存（OS）率的描述性分析如下（见表 7）：

APHINITY 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，4804 例 HER2 阳性早期乳腺癌患者参与研究，患者在随机分组前已切除原发肿瘤。随后患者被随机分组接受帕妥珠单抗（帕捷特）或安慰剂与曲妥珠单抗（赫赛汀）和化疗联合治疗。研究者为患者选择以下一种蒽环类药物或非蒽环类药物化疗方案：

依【用法用量】所述，在含紫杉类药物给药周期的第 1 天，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，每 3 周一次，共 52 周（最多 18 个疗程）或直到疾病进展、撤回知情同意书或出现难以控制的毒性。给予标准剂量的 5-氟尿嘧啶、表柔比星、多柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇和卡铂。化疗完成后，患者按照当地临床标准接受放疗和/或内分泌治疗。

研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期（IDFS），定义为从随机分组到首次出现同侧局部浸润性乳腺癌或区域浸润性乳腺癌复发、远处转移、对侧浸润性乳腺癌，或任何原因导致死亡的时间。

两个治疗组间的人口学特征总体分布均衡。中位年龄为 51 岁（范围：18-86 岁），13% 的患者年龄 ≥ 65 岁，99% 以上的患者为女性。63% 的患者患有淋巴结阳性疾病，64% 患有激素受体阳性疾病，71% 的患者为高加索人。所有患者的 EGOC 体力状况评分为 0 或 1 分。78% 的患者接受含蒽环类药物方案。

帕妥珠单抗治疗组患者和安慰剂治疗组患者接受的抗 HER2 治疗的中位周期数均为 18 个周期。45.4 个月的中位随访时间后，与安慰剂治疗组患者相比，随机化接受帕妥珠单抗治疗的患者的 IDFS 实现具有统计学意义的改善，复发或死亡风险降低了 19%（风险比[HR] = 0.81）。

APHINITY 试验的有效性结果总结见表 8、表 9 和图 1。

帕妥珠单抗治疗组 4 年无侵袭性疾病生存率的估计为 92.3%，安慰剂组为 90.6%。进行该估计时中位随访时间为 45.4 个月。

在大多数预先定义的患者亚组中观察到一致的结果。对于某些高风险亚组，特别是淋巴结阳性或激素受体阴性疾病的患者，帕妥珠单抗获益更为显著。

帕妥珠单抗治疗组患者与安慰剂治疗组患者相比，淋巴结阳性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 92.0% 与 90.2%，4 年 89.9% 与 86.7%；淋巴结阴性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 97.5% 与 98.4%，4 年 96.2% 与 96.7%。

帕妥珠单抗治疗组患者与安慰剂治疗组患者相比，激素受体阳性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 94.8% 与 94.4%，4 年 93.0% 与 91.6%；激素受体阴性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 92.8% 与 91.2%，4 年 91.0% 与 88.7%。

中国大陆 22 家研究中心共招募 372 例患者，其中 179 例患者随机分配至帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 化疗组，193 例患者随机分配至安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 化疗组。

至临床数据截止日期，两组中位随访时间相似（帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 化疗组 41.0 个月，安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 化疗组 41.5 个月）。

两个治疗组的人口统计学、基线特征和分层因素基本均衡。中位年龄为 48.5 岁（全球意向性治疗人群为 51.0 岁），所有的中国患者都是女性，其中多数患者为淋巴结阳性（82%），约半数患者为激素受体阳性疾病（52%）。

中国患者的主要有效性分析结果与全球意向性治疗人群一致（未分层），详细数据见表 9。

在淋巴结阳性患者（预先设定的一个临床相关高风险亚组）中，与安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 化疗相比，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 化疗治疗明显获益，3 年无侵袭性疾病生存率的估计为 92.3% 与 89.5%（HR0.55，95%CI[0.27，1.15]）。中国患者中淋巴结阴性患者仅有 3 例 IDFS 事件。淋巴结阳性和淋巴结阴性亚组中治疗获益的趋势与全球人群中的趋势一致。

在激素受体阳性和激素受体阴性患者中观察到 IDFS 改善。在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用帕妥珠单抗对激素受体阴性疾病患者（HR = 0.49，95%CI[0.20，1.21]）和激素受体阳性疾病患者（HR = 0.88，95%CI[0.31，2.54]）均显示临床获益，并与全球人群相似。

中期 OS 和其他次要有效性指标（无第二原发性非乳腺癌等侵袭性疾病生存期、DFS）的结果见表 9。

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀）和多西他赛联合使用

CLEOPATRA 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共入组 808 例 HER2 阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者，这些患者既往未接受过针对转移性疾病的抗 HER2 治疗或化疗。患者以 1：1 的比例随机，分别接受安慰剂联合曲妥珠单抗（赫赛汀）和多西他赛或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗。按既往治疗状态（新发或接受过辅助/新辅助治疗）和地理区域（欧洲、北美、南美和亚洲）进行分层随机。既往接受过辅助或新辅助治疗的患者在被入组试验前需要至少有 12 个月的无病间期。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。患者接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗，直至疾病进展、撤回知情同意书或出现不可耐受的毒性。静脉输注多西他赛，起始剂量为 75 mg/m²，每 3 周一次，至少 6 个周期。如果起始剂量的耐受性良好，研究者可酌情将多西他赛的剂量提高至 100 mg/m²。

在主要分析时，安慰剂组中接受研究治疗平均周期为 16.2 次，帕妥珠单抗组为 19.9 次。

该研究的主要终点是通过独立审查机构（IRF）评估的无疾病进展生存期（PFS），定义为从随机日期到疾病进展或死亡（任何原因，且死亡发生在末次肿瘤评估后的 18 周内）的时间。次要疗效终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无疾病进展生存期、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间和至症状进展时间（根据 FACT B QoL 调查问卷）。

两治疗组间人口统计学特征平衡（中位年龄 54 岁，大多数为白种人[59%]，除 2 名患者外均为女性）。每组中约一半的患者为激素受体阳性，且每组中约有一半患者既往接受过辅助或新辅助治疗（安慰剂组 192 例[47.3%]，帕妥珠单抗组 184 例[45.8%]）。

在无疾病进展生存期主要分析时，安慰剂组共有 242 例患者（59%）出现 IRF 评估的疾病进展或在最后一次肿瘤评估后 18 周内的死亡，帕妥珠单抗组中有 191 例（47.5%）。与安慰剂组相比，帕妥珠单抗组 IRF 评估的 PFS 显示有统计学显著的改善（风险比[HR] = 0.62，95%CI[0.51，0.75]，p<0.0001），中位 PFS 延长 6.1 个月（安慰剂组中位 PFS 为 12.4 个月，帕妥珠单抗组为 18.5 个月）（见图 2）。研究者评估的 PFS 结果与 IRF 评估的 PFS 结果相当（安慰剂组的中位 PFS 为 12.4 个月，帕妥珠单抗组为 18.5 个月）（见表 10）。在预先设定的患者亚组，包括基于分层因素（地域和既往治疗状态）的亚组中，均观察到一致的结果（见图 3）。

CLEOPATRA 试验的疗效结果总结见表 10：

客观缓解率和缓解持续时间是基于 IRF 评估的肿瘤评估。

OS 的最终分析在 389 例患者死亡（安慰剂组为 221 例，帕妥珠单抗组为 168 例）时进行，表明帕妥珠单抗组 OS 达到统计学显著的改善（HR 0.68，log-rank 检验 p = 0.0002）。安慰剂组的中位生存期为 40.8 个月，帕妥珠单抗组为 56.5 个月（见表 10，图 4）。

PUFFIN 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共入组 243 例 HER2 阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌的中国患者，这些患者既往未接受过治疗或在辅助治疗后疾病进展。它是一项桥接研究，旨在验证曲妥珠单抗（赫赛汀）、多西他赛联合帕妥珠单抗治疗给中国患者的 PFS 治疗获益是否与 CLEOPATRA 研究中的结果相一致。患者按 1：1 的比例随机分组，分别接受安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛或帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗。按疾病类型（有内脏转移或无内脏转移）和激素受体状态（ER 和 PgR 阴性，或 ER/PgR 阳性）进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。患者接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。每 3 周通过静脉注射给予一次多西他赛 75 mg/m²。在完成第 6 周期之前，仅在出现疾病进展或不可耐受的毒性时中止多西他赛治疗。第 6 周期完成后，由患者和主治医生决定是否中止多西他赛治疗。在主要分析时，安慰剂组接受的研究治疗平均周期数为 14.9 个周期，帕妥珠单抗组为 16.5 个周期。

研究的主要终点是研究者根据 RECIST 1.1 评估的 PFS，定义为从随机日期到出现疾病进展或死亡（任何原因，且死亡发生在末次肿瘤评估后的 18 周内）的时间。次要疗效终点为总生存期、客观缓解率和缓解持续时间。

两治疗组间的人口统计学和基线特征基本均衡。中位年龄为 52 岁，所有患者均为女性。两组中共有 72% 的患者有内脏转移，58% 的患者为激素受体阳性，57% 的患者基线时 ECOG 体能状态评分为 1。

PUFFIN 研究显示，在 MBC 一线治疗中，曲妥珠单抗 + 多西他赛标准治疗联合帕妥珠单抗可改善中国患者的 PFS，与 CLEOPATRA 研究中观察到的结果相一致。对于主要终点研究者评估的 PFS，HR 为 0.69（95%CI：0.49；0.99），安慰剂组的中位 PFS 为 12.4 个月，帕妥珠单抗为 14.5 个月（见图 5）。在主要分析时，OS 数据尚未成熟，共有 10% 的患者死亡。在 OS 更新分析中，安慰剂组和帕妥珠单抗组分别有 31.4% 和 22.1% 的患者死亡，HR0.64（95%Cl：0.39；1.05）。两治疗组均未达到中位 OS。

PUFFIN 研究的疗效结果总结见表 11。

遗传毒性：尚未进行帕妥珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：尚未进行帕妥珠单抗对生育力影响的研究。食蟹猴 6 个月重复给药毒性试验中，未观察到帕妥珠单抗对雄性和雌性生殖器官的不良影响。

猴于妊娠第 19 天给予负荷剂量的帕妥珠单抗 30-150 mg/kg，后续每周两次给予帕妥珠单抗 10-100 mg/kg，暴露量（以 C_max计）相当于人推荐剂量暴露量的 2.5-20 倍以上。猴于妊娠第 19 天至第 50 天（器官形成期）静脉注射帕妥珠单抗，可见胚胎毒性，于妊娠第 25 天至第 70 天出现剂量依赖性的胚胎-胎仔死亡增加。妊娠猴每周两次给予帕妥珠单抗 10、30、100 mg/kg（以 C_max计，暴露量相当于人推荐剂量暴露量的 2.5-20 倍以上），胚胎-胎仔丢失分别增加了 33%、50%、85%，妊娠第 100 天实施剖宫产，所有帕妥珠单抗组均可见羊水过少，肾脏、肝脏相对重量降低，肾脏发育不全（与肾脏发育延迟一致），在妊娠第 100 天时，所有给药组的子代的帕妥珠单抗暴露量相当于母体暴露量的 29-40%。

致癌性：尚未进行帕妥珠单抗的动物长期致癌性研究。