盐酸二甲双胍缓释片（宜昌人福）

（1）500 mg（以盐酸二甲双胍计）；（2）750 mg（以盐酸二甲双胍计）。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼控制血糖无效的成人2 型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

孕妇

对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍，但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。

哺乳期妇女

二甲双胍可以通过乳汁排泄。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳。

•严重的肾功能衰竭（eGFR<45 mL/min/1.73m2）；

•可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克；

•可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克；

•严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；

•已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏；

•任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒；

•糖尿病昏迷前驱期；

•肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；

•维生素 B12.叶酸缺乏未纠正者。

警告

乳酸酸中毒：

乳酸酸中毒是一种非常罕见但严重的代谢并发症，可由于二甲双胍在体内蓄积而诱发，常见于肾功能急性恶化、患有心肺疾病或败血症的患者中。

出现脱水（严重腹泻或呕吐、发热或液体摄入量减少）的患者应暂时停用二甲双胍并告知医生。

在服用二甲双胍的患者中，应警惕使用可以引起肾功能急性受损的药物【包括降压药、利尿剂和非甾体类抗炎药（NSAIDs）】。乳酸酸中毒的风险因素还包括过量饮酒、肝功能不全、糖尿病控制不佳、酮症、长期禁食和任何可能引起缺氧的疾病，以及同时使用可能引起乳酸酸中毒的药物。

应告知患者和/或看护者乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的特点为酸中毒呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、衰弱和体温降低，进而昏迷。一旦出现可疑症状，患者应立即停用二甲双胍并及时告知医生。实验室检查异常包括 pH 值降低（<7.35）、血浆乳酸水平高于 5 mmol/L 和阴离子间隙以及乳酸/丙酮酸比值升高。

乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查。

一般注意事项

肾功能：

慢性肾脏病变是糖尿病的常见并发症,一旦确诊糖尿病,应常规检查肾功能。二甲双胍经过肾脏排泄，随着肾功能受损的程度的增加，二甲双胍蓄积和发生乳酸酸中毒的危险性随之增加。开始治疗前以及治疗后应至少每年检查肾功能。

本品禁用于 eGFR<45 mL/min/1.73m2 的患者。出现脱水、严重感染或休克等影响肾功能的急性病情的患者应暂时停用本品。（见【禁忌】）

心功能：

心衰患者缺氧和肾功能不全的风险更高。稳定性慢性心衰的患者在定期检查心、肾功能的情况下可以服用二甲双胍。

二甲双胍禁用于急性和不稳定性心衰的患者（见【禁忌】）。

碘化造影剂的使用

向血管内注射碘化造影剂可能导致造影剂肾病，这可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。因此，计划做这类检查的患者，在检查前或检查时必须停止服用二甲双胍，在检查完成至少 48 小时后且仅在再次检查肾功能稳定的情况下才可以恢复用药。

外科手术

在接受常规、脊髓或硬膜外麻醉的手术时必须停止服用二甲双胍。术后至少 48 小时或恢复进食并且肾功能经评估稳定后才可以重新开始治疗。

其他注意事项

所有患者应继续合理安排碳水化合物的饮食摄入。超重患者应继续热量限制性饮食。

应定期进行常规实验室检查以监测糖尿病。

维生素 B12 水平——某些患者（那些摄入或吸收维生素 B12 和钙不足的患者）可能更容易发生维生素 B12 水平的降低。这种患者每隔 2－3 年测定一次血清维生素 B12 水平是有益的。

低血糖——单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但与胰岛素或其他降糖药物（例如磺脲类药物或格列奈类药物）联合使用应警惕低血糖。

老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。

【对驾驶和操作机械的能力的影响】

单独接受二甲双胍治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，因此二甲双胍对驾驶和操作机械的能力没有影响。但与胰岛素或其他降糖药物（例如磺脲类药物或格列奈类药物）联合使用应警惕低血糖。

二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

据国外文献报道：

吸收：

口服二甲双胍缓释片与二甲双胍速释片相比，二甲双胍的吸收时间明显延长，血药浓度在 7 小时（Tmax）后达到峰值（Cmax）（二甲双胍速释片的 Tmax 是 2.5 小时）。达到稳态时，与二甲双胍速释片相似，二甲双胍缓释片的 Cmax 和 AUC 与口服剂量不成比例。单剂量口服二甲双胍缓释片 2000 mg 的 AUC 与二甲双胍速释片 1000mgbid 的 AUC 相似。

二甲双胍缓释片的 Cmax 和 AUC 的个体间差异与二甲双胍速释片相似。

在空腹状态下口服二甲双胍缓释片，AUC 减少 30%（Cmax 和 Tmax 不受影响）。

二甲双胍缓释片的吸收程度不受食物成分影响。

多次口服二甲双胍缓释片 2000 mg 后未观察到二甲双胍蓄积。

分布：

二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍部分进入红细胞。二甲双胍全血浓度峰值低于血浆浓度峰值，但出现时间大致相同。红细胞可能是二甲双胍的第二分布腔室，平均分布容积（Vd）在 63-276L 之间。

代谢：

二甲双胍主要以原型从尿液排出。在人体中未检测到相关代谢产物。

排泄：

二甲双胍的肾脏清除率 > 400 mL/min，提示肾小球滤过和肾小管分泌是二甲双胍排泄的途径。口服给药后，二甲双胍的终末血浆清除半衰期约为 6.5 小时。

肾功能不全时，肾脏清除率会随肌酐清除率下降而下降，因此二甲双胍的清除半衰期延长，导致血浆二甲双胍浓度上升。

在特殊人群中的特征

肾功能不全

目前在中度肾功能不全患者中治疗的数据较少，且在这些人群中也没有与肾功能正常患者比较的二甲双胍全身暴露量的可靠估计。因此，应考虑临床疗效/耐受性以调整剂量。

遗传毒性

本品 Ames 试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600 mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 3 倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600 mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 2 倍和 6 倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。

致癌性

大鼠给予二甲双胍 900 mg/kg/日 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500 mg/kg/日 91 周致癌性研究（这些剂量按体表面积计算相当于二甲双胍临床每日最大推荐剂量 2000 mg 的 4 倍），雄性和雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌作用的证据。二甲双胍在雄性大鼠中也未发现致癌作用，但在 900 mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性间质子宫息肉发生率的增加。

宜昌人福药业有限责任公司