芬吗通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装）

雌二醇片含雌二醇 2 mg；

雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 2 mg 和地屈孕酮 10 mg。

● 患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史

● 患有或疑似患有雌激素敏感性肿瘤（如子宫内膜癌）

● 原因不明的阴道出血

● 未治疗的子宫内膜增生过长

● 有活动性静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞）史

● 患有易栓症（如蛋白 C、蛋白 S 或抗凝血酶缺乏症，见【注意事项】）

● 活动性或近期动脉血栓栓塞性疾病（心绞痛、心肌梗塞）

● 急性肝病或肝功能指标未能恢复正常的肝脏病史

● 卟啉症

● 已知或可疑妊娠

● 己知对本品活性成份或任何辅料过敏

本品为雌二醇和地屈孕酮组成的雌-孕激素复方制剂。

雌二醇

本品活性组份为合成的 17β-雌二醇，具有与人体内源性雌二醇相同的化学和生物特性。雌二醇可以替代更年期妇女雌激素生成的减少，减轻更年期的症状。

地屈孕酮

地屈孕酮是具有口服活性的孕激素，与肠道外给药的孕酮活性相当。因雌激素促进子宫内膜的生长，雌激素水平升高将会增加子宫内膜增生和癌症的风险。添加孕激素可大大降低未切除子宫的妇女雌激素诱导的子宫内膜增生的风险。

雌二醇 

● 吸收： 

雌二醇的吸收取决于粒径大小：微粉化的雌二醇在胃肠道中很容易被吸收。 

下表提供了各个剂量的微粉化雌二醇（E2）、雌酮（E1）和硫酸雌酮（E1 S）的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值（SD）的方式提供。

● 分布：

雌激素以结合的形式和未结合的形式存在。约 98%-99% 应用剂量的雌二醇与血浆蛋白结合，其中约 30%-52% 与白蛋白结合，同时约 46%-69% 与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。

● 代谢：

口服后，雌二醇被完全代谢。主要的非结合和结合的代谢产物为雌酮和硫酸雌酮。这些代谢产物可发挥雌激素效应，直接发挥雌二醇的作用或转化为雌二醇发挥作用。硫酸雌酮可能进入肝肠循环。

● 消除：

在尿中，主要的化合物为雌酮和雌二醇的葡萄糖醛酸化产物。消除半衰期在 10-16 个小时之间。

在哺乳的母亲中，雌激素可分泌到乳汁中。

● 剂量和时间的依赖关系：

每日口服芬吗通^®之后，雌二醇浓度约在五天后达到稳定状态。

一般情况下，稳态浓度在用药的 8 到 11 天内出现。

● 吸收：

口服后，地屈孕酮被迅速吸收，T_max在 0.5 至 2.5 小时之间。地屈孕酮的绝对生物利用度（口服 20 mg 的剂量与静脉滴注 7.8 mg 对比）为 28%。

下表提供了地屈孕酮（D）和二氢地屈孕酮（DHD）的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值（SD）的方式显示：

● 分布：

静脉给予地屈孕酮后，地屈孕酮的稳态分布容积约为 1400 L。超过 90% 以上的地屈孕酮和 DHD 与血浆蛋白结合。

● 代谢：

口服地屈孕酮后、快速代谢为 DHD。主要活性代谢产物 20α-二氢地屈孕酮（DHD）的峰值出现在给药后 1.5 小时。与母体药物相比，DHD 的血浆浓度水平远高于前者。DHD 与地屈孕酮的 AUC 和 C_max的比值分别为 40 和 25。地屈孕酮和 DHD 的终末半衰期分别在 5 到 7 小时和 14 到 17 小时。在未发生 17a-羟基化作用时，所生成的代谢产物均保留 4，6-二烯-3-酮的结构。以上结果说明地屈孕酮不具有雌激素和雄激素活性。

● 消除：

在口服给予标记的地屈孕酮后，平均 63% 的剂量经尿液排泄。总血浆清除率是 6.4L/min。在 72 小时内完全排泄。DHD 在尿中主要以葡萄糖醛酸结合物的形式存在。

● 剂量和时间的依赖关系：

口服剂量在 2.5 到 10 mg 的范围内、单次和多次用药的药代动力学表现为线性模式。对比单次和多次给药的动力学参数、证明在重复用药的时候，地屈孕酮和 DHD 的药代动力学参数没有改变。在接受 3 天的治疗后，达到稳定状态。

在中国进行了一项雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）开放性、随机对照注册临床试验、以评价雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）在治疗中国妇女围绝经期综合征中的疗效和安全性.。试验组用法用量：开始时每日服用雌二醇（2 mg）1 片，连续 14 天。第 15-28 天每日服用雌二醇地屈孕酮片（2 mg-10 mg）1 片，连续 14 天，第 1-28 天为 1 周期，连续服用 4 周期。

对照组用法用量：开始时每日服用结合雌激素（0.625 mg）1 片，连续 14 天。第 15-28 天每日服用结合雌激素（0.625 mg）1 片外，再加服醋酸甲羟孕酮（2 mg）2 片，连续 14 天，第 1-28 天为 1 周期，连续服用 4 周期。

用改良的 Kupperman 评分法作为治疗前后绝经期征候群的疗效考察指标，结果显示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）组的 Kupperman 总评分在用药 1 个周期后即比用药前有非常显著的下降（P<0.0001）；其中的潮热症状 Kupperman 评分在用药第一个周期时下降约 50%，该症状在第 2 个周期时则完全消失。

观察受试者服药前后血雌二醇（E2）和卵泡刺激素（FSH）的水平，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）可显著升高绝经期女性血中雌二醇浓度（P<0.0001）、降低卵泡刺激素（FSH）的水平（P<0.0001）、结果如表 2 所示。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）组的受试者中未见异常的肝肾功能、脂代谢和血尿常规检查结果，并有降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作用而不显著影响甘油三酯水平。比较受试者用药前后的血压水平、乳腺和体重，均未发现明显的不良影响。常见的不良反应，如：乳房胀痛、水肿、白带增多等，程度均较轻微。试验组撤退性出血的发生率为 88.5%，对照组为 80%。在完成 4 个月临床观察的 58 位受试者中，仅有一例子宫内膜轻度增生。