伏立康唑分散片（扬子江药业）

（1）50 mg；（2）200mg

一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日 2 次口服伏立康唑，每次 200 mg 或 300 mg，共 14 天，其药代动力学特点(包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有饱和性,所以其药代动力学呈非线性，药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日 2 次，每次 200 mg 增加到每日 2 次，每次 300 mg 时，估计暴露量(AUC_T)平均增加 2.5 倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24 小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，每日 2 次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第 6 天时达到稳态。吸收口服本品吸收迅速而完全，给药后 1-2 小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为 96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的 C_max和 AUC_T分别减少 34% 和 24%。胃液 pH 值改变对本品吸收无影响。分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为 4.6l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为 58%。一项研究中，对 8 名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素 P450 同工酶，CYP2C19，CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明 CYP2C19 在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20% 的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占 3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量(AUC_T)平均比纯合子强代谢者的暴露量高 4 倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高 2 倍。伏立康唑的主要代谢产物为 N-氧化物，在血浆中约占 72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于 2% 的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有 80% 和 83% 的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(＞94%)在给药(静脉滴注或口服)后 96 小时内经尿排出。伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服 200 mg 后终末半衰期约为 6 小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。药代动力学—药效动力学的关系在 10 项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为 2425 ng/ml(四分位区间 1193-4380 ng/ml)和 3742 ng/ml(四分位区间 2027-6302 ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。对临床研究资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关。特殊人群中的药代动力学性别一项多剂量口服给药的研究中，健康年轻女性的 C_max和 AUC_T较健康年轻男性(18-45 岁)分别高 83% 和 113%。在同一研究中，健康老年女性的 C_max和 AUC_T与健康老年男性(≧65 岁)无显著差异。临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。老年人一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性(≧65 岁)的 C_max和 AUC_T较健康年轻男性(18-45 岁)分别高 61% 和 86%。但健康老年女性(≧65 岁)的 C_max和 AUC_T与健康年轻女性(18-45 岁)无显著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。研究中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。儿童儿童患者的推荐口服用药剂量是根据 47 例 2 岁到 ＜ 12 岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的，在 4 和 6 mg/kg 每日 2 次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人 200 mg 每日 2 次维持剂量的暴露量相当，无论体重如何，儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为 200 mg 每日 2 次。儿童患者的总体倾向是，体重较低的患儿生物利用度低，体重较高的患儿生物利用度高(与成年人的程度相近)。基于群体药代动力学分析的结果，2 岁到 ＜ 12 岁的儿童患者使用口服混悬剂 200 mg 每日 2 次，不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限，建议应用伏立康唑静脉剂型。肾功能损害者肾功能正常、以及轻度(肌酐清除率为 41-60 ml/min)至重度(肌酐清除率为 ＜ 20 ml/min)肾功能损害患者分别口服本品单剂 200 mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。中度到重度肾功能损害者(血肌酐值 ＞ 2.5 mg/dl)应用本品静脉剂型时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。肝功能损害者单剂口服伏立康唑 200 mg 后，轻度到中度肝硬化患者(Child-pugh A 和 B)的 AUC_T较肝功能正常者高 233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日 2 次，每次 100 mg；肝功能正常者每日 2 次，每次 200 mg,结果两者 AUC_T相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。

致癌作用、致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期 2 年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服 6，18 或 50 mg/kg 的伏立康唑，或按 mg/m²计算，分别给予 0.2，0.6 或 1.6 倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予 50 mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予 6 mg/kg 和 50 mg/kg 剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服 10，30 或 100 mg/kg 的伏立康唑，或按 mg/m²计算，分别给予 0.1，0.4 或 1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑，在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予 1.4 倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在 Ames 试验、CHO 试验，小鼠微核试验或 DNA 修复试验(非常规 DNA 合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示 50 mg/kg,或 1.6 倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。致畸性参见【注意事项】。

扬子江药业集团南京海陵药业有限公司

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