注射用盐酸吉西他滨（益菲）

按 C₉H₁₁F₂N₃O₄计 0.2 g；1.0 g

- 对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者。

- 吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。

- 在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。

作用机制：

吉西他滨主要作用于 DNA 合成期的细胞，可以阻止细胞由 G1 期进入 S 期。吉西他滨可被核苷激酶代谢为二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。 dFdCDP 抑制核苷酸还原酶（负责催化生成 DNA 合成所必需的三磷酸脱氧核苷），导致包括 dCTP 在内的脱氧核苷浓度降低。dFdCTP 与 dCTP 竞争掺入至 DNA 链中。dFdCDP 引发的细胞内 dCTP 浓度降低更加有利于 dFdCTP 掺入至 DNA 链中（自增强作用）。吉西他滨核苷掺入至 DNA 链之后，延伸的 DNA 链中只增加一个额外的核苷酸，最终导致凋亡性细胞死亡的启动。

药代动力学特点

在 7 项研究，共计 353 例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者 121 例和男性患者 232 例，年龄 29-79 岁之间。在这些患者中，约 45% 为非小细胞肺癌患者，35% 为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是 500-2592 mg/m²，输液时间变化范围 0.4-1.2 小时。

血浆峰浓度（输液结束后 5 分钟内得到）为 3.2.45.5 μg/mL。按照 1000 mg/m²/30 min 剂量给药，输液结束 30 min 内母体化合物血浆浓度可持续高于 5 μg/mL，输液结束后 1 小时内，其血浆浓度亦高于 0.4 μg/mL。

中央腔隙的分布容积为女性 12.4L/m2 和男性 17.5L/m²（个体差异为 91.9%）。

周边隔室的分布容积为 47.4L/m²。周边隔室的容积不与性别相关。

血浆蛋白结合可忽略不计。

半衰期：半衰期为 42-94 分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的 5-11 小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产生蓄积。

吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。在细胞内，吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷（dFdCMP、dFdCDP 和 dFdCTP），其中 dFdCDP 和 dFdCTP 具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代射物 2'-脱氧-2'，2'-二氟尿苷（dFdU）没有活性，在血浆和尿中均可检出。

全身清除率为 29.2L/hr/m²-92.2L/hr/m²，与性别和年龄相关（个体差异为 52.2%）。清除率女性比男性低大约 25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为 1000 mg/m²，静脉滴注 30 分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。

经尿排泄：少于 10% 以原药形式排泄。

肾清除：2-7Uhr/m²。

给药后一周内，吉西他滨给药剂量的 92-98% 被检出，其中 99% 主要以 dFdU 形式经尿排泄，1% 经粪便排泄。

dFdCTP 的动力学

这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按 35-350 mg/m²/30 min 给药， dFdCTP 在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物的稳态浓度为 0.4-5 μg/mL。吉西他滨血浆浓度超过 5 μg/mL 时，dFdCTP 浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。

终末消除半衰期：0.7-12 小时。 

dFdU 的动力学特点

血浆峰浓度（1000 mg/m²，静脉滴注 30 分钟，结束后 3-15 分钟）：28-52 μg/mL。

每周一次给药后谷浓度：0.07-1.12 μg/mL，无明显蓄积。

三相药时曲线终末期平均半衰期-65 小时（范围 33-84 小时）。 

dFdU 从母体药物中形成的比例：91%-98%。

中央腔隙平均分布容积：18L/m²（范围 11-22L/m²）。

平均稳态分布容积（Vss）：150L/m²（范围 96-228L/m²）。

组织分布：广泛。

平均表观清除率：2.5L/hr/m²（范围 1-4L/hr/m²）。

经尿排泄：全部。

联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。

轻到中度的肾功能不全（GFR 从 30 mL/min-80 mL/min），对吉西他滨药代动力学特点并没有出现一致性的显著影响。

体外小鼠淋巴瘤（L5178Y）试验结果显示吉西他滨具有致突变性。小鼠体内骨髓微核试验结果显示吉西他滨具有致染色体断裂性。

雄性小鼠腹腔注射吉西他滨 0.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 1/700），可引起中至重度的精子形成减少、生育力降低以及着床减少。雌性小鼠静脉注射吉西他滨 1.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 1/200），可见母体毒性，未对雌性生育力产生影响，0.25 mg/kg 天剂量（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 1/1300）可见胚胎致死或胎仔毒性。

吉西他滨在小鼠中具有胚胎毒性。妊娠小鼠给予吉西他滨 1.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 0.005 倍），可引起胎仔畸形率升高（腭裂，骨化不完全）。吉西他滨在兔中具有胚胎和胎仔毒性。妊娠兔给予吉西他滨 0.1 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000mg/m²的 0.002 倍），可引起胎仔毒性（存活胎仔减少、每窝胎仔数减少、发育延迟）和胎仔畸形率升高（肺动脉融合、胆囊缺失）。

尚未开展盐酸吉西他滨的动物长期致癌性研究。