咪达唑仑注射液（九旭药业）

1 mL：5 mg

已知对本品过敏者禁用。苯二氮卓禁用于急性狭角型青光眼患者，可用于接受适当治疗的开角型青光眼患者。在无眼疾的患者中测量的眼内压结果表明，咪达唑仑诱导后有中度降低；未对青光眼患者进行研究。

咪达唑仑是短效的苯二氮卓类中枢神经系统抑制剂。

咪达唑仑对中枢神经系统的作用效果取决于给药剂量、给药途径和是否与其他药物合用。成人肌内注射后镇静作用的起效时间是 15 分钟，注射后 30-60 分钟达到镇静高蜂。一项在成人肌内注射咪达唑仑第二天的研究表明，有 73% 的患者不能回忆起给药 30 分钟后出示的记忆卡片 40% 的患者不能回忆起给药 60 分钟后出示的记忆卡片。儿童中镇静作用的起效时间在 5 分钟内，依据给药剂量不同高峰时间在 15 到 30 分钟。儿童中，高达 85% 的患者不能回忆起肌内注射咪达唑仑后出示的图片，而安慰剂对照组的比例是 5%。

成人和儿童在静脉注射后 3-5 分钟内达到镇静，起效时间受给药总剂量和合用麻醉性前驱用药的影响。在胃镜检查研究中，71% 的成人记不起曾导入胃镜，82% 的成人记不起取出胃镜。在一项儿童腰椎穿刺或骨髓穿刺研究中，88% 的儿童有记忆损伤，而安慰剂对照组为 9%。在另一项儿童肿瘤研究中，给予咪达唑仑的儿童 91% 有失忆症状，而只给予芬太尼的对照组比例是 35%。

对于咪达唑仑作为麻醉诱导剂静脉注射，当给于麻醉性前驱用药时，麻醉诱导出现在给药后大约 1.5 分钟，而未给予麻醉性前驱用药或其他镇静性前驱用药时则出现在 2-2.5 分钟。在研究的患者中，发现有 90% 的接受记忆检测的患者发生一些记忆损伤。在一顶儿童量效研究中，前驱给药为肌内注射（IM）1.0 mg/kg 哌替定，而后静脉注射（IV）600mcg/kg 咪达唑仑，6 个儿童里面有 4 个失去意识，108±140 秒闭上眼晴。而静脉注射 5 mg/kg 硫喷妥钠的对照组，6 个儿童在 20±3.2 秒内全部合上眼晴。儿童患者中，在这个剂量下，尽管有与阿片类药物合并用药，咪达唑仑也不能很好地诱导麻醉。

咪达唑仑按要求用于成人全身麻醉时，不延迟苏醒。苏醒后恢复能力的格罗斯测试（方向、站立和行走能力、恢复室出院的适应性、返回 Triger 基线的能力）表明 2 小时内能恢复，但个别情况需要长达 6 个小时。与接受硫喷妥钠的患者相比，使用咪达唑仑的患者通常恢复速率略慢。儿重手术麻醉或镇静后的恢复取决于咪达唑仑的给药剂量、与其他能抑制中枢神经系统的药物的合用情况以及手术的持续时间。

在没有颅损伤的患者中，静脉注射咪达唑仑诱导全身麻醉时脑脊液压会适度下降（腰椎穿刺测量），这与静脉注射硫喷妥钠后观察到的一致。颅内压正常但顺应性降低的神经外科患者中的初步数据（蛛网膜下腔螺杆测量）表明咪达唑仑在插管中升高颅内压的程度与硫喷妥钠可比。儿童中还未见类似研究的报道。

成人术前肌内注射推荐剂量的咪达唑仑在临床上不会显著地抑制二氧化碳刺激的通气反应。咪达唑仑的静脉诱导剂量对二氧化碳刺激的通气反应的抑制要比成人给予硫喷妥钠后通气抑制持续时间长 15 分钟或以上。对二氧化碳通气反应的损伤在慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者中更明显。静脉注射咪达唑仑用于镇静对呼吸力学（阻力、静态回复、最大肺体积）无不利影响；总肺活量和呼气峰流速明显减少，但 50% 清醒总肺活量（Vmax）时的静态顺应性和呼气峰流速增加。在一项儿童全麻研究中，显示肌内注射咪达唑仑（100 或 200mcg/kg）以剂量依赖的方式抑制对二氧化碳的通气反应。

在成人心脏血流动力学研究中，静脉注射咪达唑仑诱导全身麻醉会引起平均动脉压、心输出量、每搏输出量及全身血管阻力轻到中度的降低。心率缓慢者（低于 65/分钟），特别是使用普禁洛尔治疗心绞痛的患者，会略有升高；而心率较快者（如 85/分钟）则会变慢些。儿童患者中静脉注射咪达唑仑（500mcg/kg）与注射丙泊酚（2.5 mg/kg）的比较显示，接受静脉注射咪达唑仑的患者的收缩压平均降低了 15%，而对照组在注射丙泊粉后收缩压平均降低了 25%。

咪达唑仑活性作用主要由母体药物引起。咪达唑仑母体药物通过肝脏代谢成共轭的羟基化产物，经由尿液排出。六项健康成人单剂量药动学研究得到的咪达唑仑药动学参数如下：分布容积（Vd）为 1.0-3.1L/kg、消除半衰期为 1.8-6.4 小时（平均约为 3 小时）、总清除率（CI）为 0.25-0.54L/小时/kg。在一项平行组研究中，静脉给予 0.15kgmg/（n = 4）与 0.30 mg/kg（n = 4）的剂量，清除率无区别，说明呈线性的动力学。当给予 0.45 mg/kg（n = 4）和 0.6 mg/kg（n = 5）剂量时，清除率依次减少约 30%，表明在此剂量范围内呈非线性的动力学。

吸收：在一项交叉试验中，健康受试者（n = 17）静脉或肌内注射 7.5 mg 咪达唑仑，结果表明肌内注射的绝对生物利用度大于 90%。肌内注射后平均峰浓度（C_max）和达峰时间（C_max）分别为 90 ng/mL（20%CV）和 0.5 小时（50%CV）。肌内注射后 1-羟基代谢产物的 C_max为 8 ng/mL（T_max = 1.0 小时）。

肌内注射后咪达唑仑与其 1-羟基代谢产物的 Cmax 大约是静脉注射后的一半。

分布：6 个单剂量药动学研究表明健康成年人的分布容积（Vd）在 1.0-3.1L/kg 之间。女性、老人及肥胖者有较高的分布容积。人体内咪达唑仑可穿过胎盘进入胎儿血液循环，并在人乳汁和脑脊液中检测到咪达唑仑（参见特殊人群部分）。

咪达唑仑在成人和大于 1 周岁的儿童中的血浆蛋白结合率大约为 97%，主要与白蛋白结合。

代谢：人类肝微粒体外研究显示：咪达唑仑的生物转化由细胞色素酶 P450-3A4 介导，此细胞色素酶也在胃肠道粘膜中存在。咪达唑仑的生物转化产物中，60-70% 为 1-羟基咪达唑仑（也称α-羟基咪达唑仑），而 4-羟基咪达唑仑仅有 5% 或更少。还检测到有少量的二羟基衍生物，但未定量。经由尿排泄的主要代谢产物为葡萄糖醛酸共轭的羟基化衍生物。

抑制细胞色素酶 P450-3A4 的药物会抑制咪达唑仑的清除，引起咪达唑仑稳态浓度升高。

人体内静脉注射 1-羟基咪达唑仑的研究表明，1-羟基咪达唑仑的药效与其母体化合物至少相同，因此咪达唑仑的净药理学作用可能归因于 1-羟基咪达唑仑。体外研究显示，1-羟基咪达唑仑和 4-羟基咪达唑仑与苯二氮卓类受体的亲和力分别约为咪达唑仑的 20% 和 7%。

排泄：老人、充血性心脏衰竭患者、肝脏疾病者（肝硬化）或心输出量和肝血流量减少的患者中，咪达唑仑的清除率降低。

经尿排泄的最多的代谢产物是与葡萄糖醛酸结合的 1-羟基咪达唑仑，还有少量的葡萄糖醛酸结合的 4-羟基和二羟基咪达唑仑。单次静脉注射咪达唑仑后，少于 0.5% 的咪达唑仑以原形经尿排泄（n = 5）。在一项 5 名健康志愿者的试验中，单次静脉注射咪达唑仑后，45-57% 的剂量以 1-羟基咪达唑仑共轭物的形式在尿中排泄。

持续滴注的药动学：对 282 名成人持续滴注咪达唑仑的研究显示，其药代动力学与在年纪、性别、体型和健康状况相似的成人中单剂量给药后获得的结果相同。不过，持续滴注可使咪达唑仑在周围组织中蓄积，长期持续滴注比短期输注的蓄积作用更大。咪达唑仑维持在达到满意的镇静效果的最低滴注速度时，可以减少蓄积作用。

持续滴注期间有罕见的低血压发作，但是，不管是发作的时间还是持续时间均与咪达唑仑或 1-羟基咪达唑仑的血浆浓度无关。此外，增加负荷剂量并不会增加低血压发作的机会。咪达唑仑在肾功能不全患者中有更长的消除半衰期（参见特殊人群：肾功能衰竭部分）。

药物相互作用，生理变量等会改变咪达唑仑的药代动力学，从而改变这些患者中的血药浓度-时间曲线和对咪达唑仑的药理反应。例如：急性肾功能衰竭患者有更长的消除半衰期，因此可能会延迟恢复（参见特殊人群：肾功能衰竭部分）。另外，半衰期延长和作用持续时间之间的关系还未建立。

在 1 岁及以上儿童中进行的 10 项研究表明，咪达唑仑单次给药后的药动学性质与成人的相似。儿童中体重标准化后的清除率与成人的相近或稍高些（0.19-0.80L/小时/kg），终末消除半衰期与成人相似或稍短（0.78-3.3 小时）。儿童患者中，咪达唑仑作为全麻辅助物在手术室中连续静脉输注时，输注时和输注后的药代动力学与成人相似。

不过，与健康成年人或其他儿童患者相比，在重病新生儿中，咪达唑仑的终末消除半衰期大大延长（6.5-12 小时），清除率下降（0.07-0.12L/小时/kg）。现在不能确定这些差异是否与年龄、器官功能不成熟或代谢途径、生病状态或虚弱有关。

肥胖：在一项比较正常者（n = 20）和肥胖者（n = 20）的研究中，肥胖者的平均半衰期更长（5.9 比 2.3 小时）。这是由于依总体重修正后的分布容积增加了约 50% 的缘故。但清除率在两组之间并无明显不同。

老人：在三个平行的研究中，比较了年轻人（平均年龄 29 岁，n = 52）和健康老人（平均年龄 73 岁，n = 53）中肌内或静脉注射咪达唑仑后的药代动力学，结果发现老人的血浆半衰期比年轻人高约 2 倍，根据总体重修正后的平均分布容积增加 15-100%，平均血浆清除率在 2 项研究中显示下降约 25%，而在另一项研究中显示与年轻患者的相似。

充血性心脏衰竭：在充血性心脏衰竭患者中，咪达唑仑的消除半衰期延长两倍，血浆清除率降低 25%，分布容积上升 40%。

肝功能不全：对 7 例活检证实酒精性肝硬化和 8 例对照患者研究了咪达唑仑（0.075 mg/kg）单次静脉给药后的药代动力学。结果发现酒精性肝硬化患者中，咪达唑仑的平均半衰期延长 2.5 倍，清除率下降 50%，分布容积上升 20%。另一项在 21 名肝硬化、无腹水现象及根据肌酐清除率测量值认为肾功能正常的男性患者中进行的研究表明，与健康者相比，咪达唑仑或 1-羟基咪达唑仑的药代动力学无改变。

肾功能衰竭：肾功能不全患者中，咪达唑仑和其代谢产物的消除半衰期延长，从而使患者恢复变慢。

咪达唑仑和 1-羟基咪达唑仑在 6 位发生急性肾功能衰竭（ARF）的 ICU 患者中的药代动力学与肾功能正常对照组的患者进行了比较。咪达唑仑通过注射给药（5-15 mg/小时）。结果表明 ARF 患者中咪达唑仑清除率降低（1.9 比 2.8 mL/分钟/kg），半衰期延长（7.6 比 13 小时），1-羟基咪达唑仑葡萄糖醛酸的肾消除率延长（4 比 136 mL/分钟），半衰期延长（12 小时比﹥25 小时）。所有 ARF 患者中，其血浆水平的蓄积约是母体药物的十倍。目前还不清楚代谢产物水平的蓄积与镇静延长之间的关系。

一项对慢性肾功能衰竭患者（n = 15）单剂量静脉注射咪达唑仑的研究显示，清除率和分布容积均增加 2 倍，但半衰期却未改变。未研究代谢产物水平。

血药浓度—效应关系：浓度-效应关系（静脉给药后）已通过多种药效学测量（如反应时间、眼球运动、镇静）得到了证实，具有广泛的个体间变异性。对镇静指数和稳态血药浓度的 logistic 回归分析表明，在血药浓度大于 100 ng/mL 时，至少有 50% 的几率患者达到镇静，但能回应口头命令（镇静指数 = 3）。在 200 mg/mL 时，至少有 50% 的几率患者将入睡，但能回应眉间叩击（镇静指数 = 4）。

药物的相互作用：咪达唑仑的药代动力学药物相互作用信息参见【注意事项】部分。

致癌作用：小鼠和大鼠分别与饲料一起给予马来酸咪达唑仑 1、9、80 mg/kg/日，共 2 年。其中在高剂量组的雌性小鼠肝肿瘤发病率和雄性大鼠良性甲状腺滤泡细胞瘤发病率均显著增加。9 mg/kg/日的剂量（相当于成人剂量 0.35 mg/kg 的 25 倍）并没使肿瘤发病率增加，致癌作用的机制目前尚不清楚，但是长期给药才会出现这些致癌作用，而咪达唑仑一般都是单次或少次使用。

致突变作用：咪达唑仑在鼠伤寒沙门氏菌（5 株细菌）、中华仓鼠肺细胞（V79）、人体淋巴细胞或小鼠体内微核试验中均未见致突变活性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠静脉注射马来酸咪达唑仑 3.5 mg/kg/日（相当于成人剂量 0.35 mg/kg 的 10 倍），未见本品有致生育能力减退的现象。