吉尼乐尔（尼索地平缓释片）

尼索地平是一种二氢吡啶类钙通道拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），它能抑制钙离子通过细胞膜流入血管平滑肌和心肌细胞。它与其它二氢吡啶类药物能可逆地竞争与钙离子通道的结合。

由于血管平滑肌的收缩过程取决于细胞外钙通过特定的离子通道进入肌细胞，因此钙通道的抑制将导致小动脉的扩张。体外试验表明：尼索地平对收缩过程的作用是有选择性的，对血管平滑肌的作用要强于心肌。尽管尼索地平与其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂一样在体外有负性肌力作用，但在麻醉动物进行的研究表明：尼索地平出现扩张血管作用的剂量低于影响心肌收缩力的剂量。

尼索地平对血压的作用主要是与剂量有关的外周血管阻力减小的结果。尼索地平与其它的二氢吡啶类药物一样，有轻微的利尿作用，但它的抗高血压活性主要归于它对外周血管阻力的作用。

国外文献报道尼索地平在 20-60 mg 剂量下呈线性药代动力学，血药浓度随剂量增加而上升，更高剂量的尼索地平会出现蓄积作用。

尼索地平可被良好的吸收，87% 放射性标记物从尿及粪便排泄。绝对生物利用度约 5%，其生物利用度较低的原因之一是消化道的首过效应，该效应主要出现在肠末端部位。高脂饮食可明显影响尼索地平缓释片的释放，血药峰值浓度（_Cmax）可升高 300%，药物疗效下降 25%。高脂饮食主要影响尼索地平的缓释制剂，对速释剂型影响较小，因此服用尼索地平缓释片时应避免高脂饮食。

尼索地平血药浓度达峰时间在药后 6-12 h，消除相半衰期约 7-12 h。首次给药至达到稳态 Cmax 和 AUC 分别增加 1.3 和 1.5。口服给药后，有活性的异构体尼索地平（＋）的浓度 6 倍于无活性尼索地平（－）异构体。尼索地平蛋白结合率极高，血浆药物浓度在 100 ng/ml-10 μg/ml 范围内只有 1% 的药物呈游离状态。

绝大多数尼索地平被代谢，尿中检测出 5 种代谢物成分，60-80% 的代谢物经尿道排泄，尿液中仅检测出微量原型药物。主要代谢途径是异丁基酯的羟基化，侧链的羟基化衍生物可能是唯一活性代谢物，其血浆浓度与母体化合物类似，活性约是原型药物的 10%。细胞色素 P450 在尼索地平代谢中起主要作用。尼索地平不应与西柚汁同时服用，因为对 12 名受试者的研究证实后者干扰了尼索地平的代谢，可使尼索地平 Cmax 升高 3 倍（最高约 7 倍），AUC 增加 2 倍（最大增加 5 倍）。类似现象在其他二氢吡啶类钙拮抗剂也出现过。

本品口服后尼索地平血药浓度达峰时间在药后 4-6 h，半衰期约 2.22-7.62 h。

当雌性、雄性大鼠给药剂量在 30 mg/kg/天（MRHD 的 5 倍），尼索地平对生殖能力无影响。在对母体无毒剂量下，尼索地平无致畸及胎儿毒性。在对母体动物有毒剂量下（减少母体动物体重增幅），尼索地平对大鼠及兔无致畸作用，但有胎儿毒性。对孕鼠，100 mg/kg/天的尼索地平可使胎鼠吸收率增加，30 和 100 mg/kg/天的尼索地平可使胎鼠体重降低，上述剂量分别为 MRHD 的 5 倍和 16 倍。对孕兔，30 mg/kg/天剂量（MRHD 的 10 倍）可使胎兔及胎盘重量降低，在对妊娠猴的研究中，对照及试验组均出现流产及死亡率增加，100 mg/kg/天组（MRHD 的 30 倍）母体动物分娩的唯一存活胎猴出现在对照组未观察到前肢及椎骨畸形。

在一系列基因毒性试验包括 Ames 试验、CHO/HGRPT 基因突变试验、体外小鼠微核试验及体内 CHO 细胞基因碎片试验中，尼索地平未见致突变作用。

雄性及雌性大鼠饲以尼索地平 24 个月（平均剂量 80 和 111 mg/kg/天，以体表面积折算分别为人最大建议用量的 16 和 19 倍）。雌性小鼠给药 21 个月（剂量 217 mg/kg/天，以体表面积折算为人最大建议用量 MRHD 的 20 倍），未见致癌作用。雄性小鼠给予平均剂量为 163 mg/kg/天的尼索地平（MRHD 的 16 倍），胃乳头状瘤的发生率增加，但仍在正常范围内，低剂量（58 mg/kg/天）胃瘤发生率未见增加。