爱地希（注射用维迪西妥单抗）

60 mg/支。

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维迪西妥单抗是一种新型的靶向 HER2 的抗体偶联药物（ADC），由重组的人源化 HER2 IgG1 单克隆抗体通过连接子与微管抑制剂 MMAE 偶联而成。维迪西妥单抗的抗体部分结合至细胞表面 HER2 的胞外结构域后，ADC 复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出微管抑制剂 MMAE，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。此外，体外研究显示，维迪西妥单抗可抑制 HER2 受体信号，并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。

通过以局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者为主的 I 期临床研究 C002 CANCER 和一项纳入了 88 例患者的群体药代动力学（PopPK）分析，评估了注射用维迪西妥单抗的药代动力学特征。研究 C002 CANCER 共 57 例患者接受静脉滴注注射用维迪西妥单抗治疗，剂量范围 0.1 mg/kg-3.0 mg/kg。给药后，可在血清中检测到 3 种形式的分析物：至少结合一个 MMAE 的结合型抗体、总抗体和游离 MMAE。本品的药代动力学结果汇总如下。

注射用维迪西妥单抗静脉滴注给药后，血清中药物浓度迅速升高，结合抗体和总抗体浓度在滴注结束前后达峰，而血清中游离 MMAE 的浓度在滴注结束后约 2 天达峰。结合型抗体、总抗体和游离 MMAE 的峰浓度呈剂量依赖性。 

稳态时，总抗体平均表观分布容积为 72.09-87.18 mL/kg，结合抗体的表观分布容积为 124.71-340.81 mL/ kg。根据群体药代动力学结果估计 MMAE 中央室和外周室表观分布容积（VMc 和 VMp）分别为 29.0 L 和 59.3 L。 

在临床研究中，血清中游离 MMAE 暴露量一直处于较低水平。MMAE 是细胞色素 P450 3A4 的底物，也可能是细胞色素 P450 2D6 的底物。体外研究数据表明，MMAE 主要经细胞色素 P450 3A4/5 代谢。

患者接受 2.0 mg/kg（Q2W）和 2.5 mg/kg（Q2W）剂量单次给药后，血清中结合抗体的清除率分别为 2.80±0.65 mL/h/kg 和 2.36±0.16 mL/h/kg，半衰期分别为 33.07±11.66 h 和 45.69±17.62 h；游离 MMAE 的半衰期分别为 66.51±45.12 h 和 63.97±17.59 h。2.0 mg/kg（Q2W）剂量组和 2.5 mg/kg（Q2W）剂量组的受试者多次用药后血清中结合抗体的蓄积比率 Ra_（Cmax）和 Ra_（AUC） 的中位值均接近 1.0，多次给药后未观察到结合型抗体的蓄积。 同时，多次给药后也未见血清中游离 MMAE 的蓄积。

群体药代动力学模型结果显示年龄，肌酐清除率（CrCL）等因素对结合抗体和游离 MMAE 的药代动力学特征无影响。体重对结合抗体和游离 MMAE 的分布和清除的影响具有临床意义，当患者体重为研究人群中位体重时，血清中结合抗体和游离 MMAE 的清除率分别为 0.178 L/h 和 1.01 L/h；估算的消除相半衰期分别约为 1.3 天（31 h）和 2.6 天（62 h）。

C005 研究是一项在既往接受至少一线系统化疗失败且 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2 + 或 3 + ）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂 II 期临床试验。入组患者均为中心实验室确认的 HER2 过表达的无法手术切除的局部进展或转移性尿路上皮癌，ECOG 评分 0-2，既往未接受过同类型 ADC 产品治疗；除外癌性脑膜炎、严重心脏疾病、未稳定的脑转移患者以及有严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。

共计 43 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗 2.0 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组人群中 76.7% 患者为男性，中位年龄 64.0 岁（范围：45-75 岁），51.2% 患者有肺转移，46.5% 患者有肝转移，30.2% 患者肝肺同时转移；95.3% 患者既往接受过含铂治疗，包括顺铂、卡铂等，32.6% 患者既往接受过 2 线及以上治疗，18.6% 患者既往接受过 PD-1/PD-L1 治疗；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分大部分为 1 分（28 例，65.1%），HER2 免疫组化检查（IHC，中心实验室检测结果）结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 26 例（60.5%）和 17 例（39.5%）。

按照基线时 HER2 表达水平分析：

中心实验室采用免疫组化检查（IHC）对入组受试者基线时的肿瘤组织标本进行 HER2 表达的分析，结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 26 例（60.5%）和 17 例（39.5%）。HER2 IHC2 + IRC 评价的 ORR 为 46.2%（95% 置信区间：26.6%，66.6%），HER2 IHC3 + IRC 评价的 ORR 为 58.8%（95% 置信区间：32.9%，81.6%）。

C009 研究是一项在既往至少接受过铂类、吉西他滨及紫杉类药物治疗失败且 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2 + 或 3 + ），局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂 II 期临床试验。入组患者均为中心实验室确认的 HER2 过表达的无法手术切除的局部进展或转移性尿路上皮癌，ECOG 评分 0-1，既往未接受过同类型 ADC 产品治疗；除外癌性脑膜炎、未稳定的脑转移患者、严重心脏疾病、以及有严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。

共计 64 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗 2.0 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组人群中 73.4% 患者为男性，中位年龄 62.5 岁（范围：40-79 岁），48.4% 患者有肺转移，43.8% 患者有肝转移，20.3% 患者肝肺同时转移；100% 患者既往接受过含铂治疗，包括顺铂、卡铂等，85.9% 患者既往接受过 2 线及以上治疗，29.7% 患者既往接受过 PD-1/PD-L1 治疗；ECOG 评分大部分为 1 分（38 例，59.4%），HER2 免疫组化检查（IHC，中心实验室检测结果）结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 41 例（64.1%）和 23 例（35.9%）。

按照基线时 HER2 表达水平分析：

中心实验室采用免疫组化检查（IHC）对入组受试者基线时的肿瘤组织标本进行 HER2 表达的分析，结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 41 例（64.1%）和 23 例（35.9%）。HER2 IHC2 + IRC 评价的 ORR 为 43.9%（95% 置信区间：28.5%，60.3%），HER2 IHC3 + IRC 评价的 ORR 为 60.9%（95% 置信区间：38.5%，80.3%）。

C008 研究为一项在至少接受过 2 个系统化疗的 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2 + 或 3 + ）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中开展的开放性、多中心、单臂 II 期临床试验。研究主要终点为 IRC 根据 RECIST1.1 标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为研究者评价的 ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、肿瘤进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）。 安全性指标为不良事件等。

共计 127 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗 2.5 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组患者中男女比例为 93：34，中位年龄 58 岁（范围：24-70 岁），中位病程时间为 17.1 个月（范围：3.8-94.5 个月），超过一半患者（71 例，55.9%）伴有肝转移，有 57 例（44.9%）患者伴肺转移，接近一半的患者（60 例，47.2%）既往接受过 3 线及以上治疗，ECOG 评分大部分为 1 分（98 例，77.2%），HER2 免疫组化检查（IHC）结果为 2 + 和 3 + 的患者数相当，分别为 61 例（48.0%）和 64 例（50.4%）。 

IRC 评价的 ORR 为 24.4%（95% 置信区间：17.2%，32.8%），中位缓解持续时间（DOR）为 4.7 个月（95% 置信区间：3.4，6.9），疾病控制率（DCR）为 41.7%（95% 置信区间：33.0%，50.8%），研究者评价的 ORR 为 23.6%（95% 置信区间：16.5%，32.0%）。总体人群中位 PFS 为 4.1 个月（95% 置信区间：3.5，4.8），中位 OS 为 7.9 个月（95% 置信区间：6.7，9.6）。

按照基线时 HER2 表达水平分析：

采用免疫组化法对入组受试者的基线时的肿瘤组织标本进行 HER2 表达的分析，其中 61 例受试者为 IHC2 + ，ORR 为 23.0%（95% 置信区间：13.2%，35.5%）；64 例受试者为 IHC3 + ，ORR 为 26.6%（95% 置信区间：16.3%，39.1%）；2 例受试者的肿瘤组织中 HER2 的 IHC 检测结果未知（但 FISH 结果为阳性），相应的疗效结果未进行合并分析。

按照既往是否接受过赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗分析：

74 例受试者既往接受过赫赛汀的治疗，ORR 为 27.0%（95% 置信区间：17.4%，38.6%）；53 例受试者既往没有接受过赫赛汀治疗，ORR 为 20.8%（95% 置信区间：10.8%，34.1%）。

维迪西妥单抗小分子部分为微管抑制剂 MMAE。MMAE 体外 Ames 试验及 L5178Y 小鼠淋巴瘤突变试验为阴性，大鼠体内骨髓微核试验为阳性。

尚未开展维迪西妥单抗的生育力研究和胚胎-胎仔发育研究。大鼠 12 周重复给药毒性试验中，每 2 周 1 次静脉注射维迪西妥单抗，给药剂量 ≥ 6 mg/kg 时，可见睾丸及附睾萎缩，6 周恢复期后未见完全恢复。小分子部分为 MMAE 的 ADC 药物的文献资料显示，妊娠大鼠给予 CD30-MMAE 可见胚胎-胎仔毒性，包括早期吸收与着床后丢失增加，和外观畸形（即脐疝和后肢转位异常）。

尚未进行维迪西妥单抗或 MMAE 的致癌性研究。