万艾可（枸橼酸西地那非片）

25 mg；50 mg；100 mg

硝酸酯类：由于已知的本品对一氧化氮/cGMP 途径的作用（见【药理毒理】），西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用一氧化氮供体（例如任何形式的有机硝酸酯类或有机亚硝酸酯类）的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。

禁止 PDE₅抑制剂（包括西地那非）与鸟苷酸环化酶激动剂（例如利奥西呱）合用，因为这样可能会引起症状性低血压。

患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物（如需要）目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服 100 mg，24 小时后血浆西地那非浓度约为 2 ng/mL（峰值血药浓度约为 440 ng/mL）（见【药代动力学】）。以下患者服药 24 小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高 3-8 倍：年龄 65 岁以上、肝损害（如肝硬化）、严重肾损害（肌酐清除率 30 mL/min 以下）、同时服用细胞色素 P4503A4 的强抑制剂如红霉素等。尽管服药 24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。

已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。

心血管：性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此，其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的治疗勃起功能障碍的药物。

由于西地那非使体循环血管舒张，健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低（平均最大降幅 8.4/5.5 mmHg）（见【药理毒理】）。通常在大多数患者，此种影响的结果可以不计，但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果，尤其是在性活动时。

有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感-包括左心室流出道梗阻（如主动脉狭窄，特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄）和伴有血压自主控制严重损害的疾病。此类患者应谨慎用药。

目前，没有以下人群应用西地那非的安全性和有效性的临床对照试验资料。对此类患者，处方须谨慎：

最近 6 个月内曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；

静息状态低血压（血压 90/50 mmHg 以下）或高血压（血压 170/110 mmHg 以上）的患者；

有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者；

勃起时间延长和阴茎异常勃起：国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长（超过 4 小时）和异常勃起（痛性勃起超过 6 小时）的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。以下疾病患者慎用本品：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。但是，目前尚无本品在镰状细胞贫血或相关贫血患者中的安全性或有效性的对照临床数据。

与 Ritonavir 合并用药导致的不良反应：同时服用蛋白酶抑制剂 Ritonavir 会显著增加西地那非的血药浓度（AUC 增加 11 倍）。服用 Ritonavir 的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限，仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非（200-800 mg）的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用 Ritonavir 的患者发生不良事件的可能性，建议减小其西地那非的用药剂量。

西地那非是一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的 5 型磷酸二酯酶（PDE₅）的选择性抑制剂。

在性刺激过程中，阴茎勃起的生理机制包括阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致 cGMP 水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非通过抑制海绵体内分解 cGMP 的 PDE₅从而增强 NO 的作用，故对离体人海绵体无直接松弛作用。当性刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE₅可增加海绵体内 cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

体外试验显示，西地那非对 PDE₅具有选择性。它对 PDE₅的作用远比对其他已知的磷酸二酯酶强（是对 PDE₆作用的 10 倍，对 PDE₁作用的 80 多倍，对 PDE₂、PDE₃、PDE₄、PDE₇、PDE₈、PDE₉、PDE₁₀、PDE₁₁作用的 700 多倍）。西地那非对 PDE₅的选择性大约为对 PDE₃的 4000 倍，后者参与调节心肌收缩力。西地那非对 PDE₅的作用仅是对 PDE₆作用的 10 倍。PDE₆是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对 PDE₆的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

除人海绵体平滑肌外，PDE₅也存在于血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、胰腺、前列腺、膀胱、睾丸和精囊中。西地那非对这些组织中 PDE₅的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外试验）、抑制血小板血栓形成以及舒张外周动静脉（体内试验）的基础。

本品口服后吸收迅速，平均绝对生物利用度为 41%（25-63%）。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素 P450 同功酶 3A4 途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为 4 小时。

健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，平均血药浓度如图 4：

本品吸收迅速。空腹状态下口服 30 至 120 分钟（中位值 60 分钟）后达到血浆峰浓度（C_max）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（T_max）平均延迟 60 分钟，C_max平均下降 29%。但吸收程度未受显著影响（AUC 下降 11%）。西地那非浓度为 3.5nM 时对人 PDE₅酶活性的体外抑制率达 50%。在人体中，单剂口服 100 mg 西地那非后，平均最大游离血浆西地那非浓度约为 18 ng/mL 或 38nM。西地那非的平均稳态分布容积（V_ss）为 105L，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N-去甲基化物）均有大约 96% 与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药 90 分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的 0.001%。

西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素 P4503A4（主要途径）和细胞色素 P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的 N-去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的 PDE 选择性，在体外，它对 PDE₅的作用强度约为西地那非的 50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的 40％，故西地那非的药理作用大约有 20％来自于其代谢产物。N-去甲基化代谢产物被进一步代谢，其终末半衰期约为 4 小时。

西地那非的全身清除率为 41L/h，终末半衰期为 3-5 小时。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的 80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的 13％）。通过人群药代动 a 力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

老年人：健康老年志愿者（ ≥ 65 岁）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的药时曲线下面积（AUC）分别比年轻健康志愿者（18-45 岁）约高 84% 和 107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离的（未与血浆蛋白结合）西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的 AUC 相应地分别增加 45% 和 57%。在本品临床研究的所有受试者中，18% 年龄为 65 岁及以上，2% 为 75 岁及以上。在老年（年龄>65 岁）和年轻（年龄 ＜ 65 岁）的受试者之间，未观测到安全性或有效性存在整体差异。

肾脏损害：有轻度（肌酐清除率＝50-80 mL/min）和中度（肌酐清除率＝30-49 mL/min）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非 50 mg 的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）（100%）和 C_max（88%）几乎加倍。

另外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非 N-去甲基代谢产物的 AUC 和 C_max在重度肾损害的受试者中显著增高，分别增高 200％和 79％。

肝脏损害：肝损害（Child-Pugh 分级 A 级和 B 级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC 和 C_max分别增高 84％和 47％。重度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 C 级）的西地那非药代动力学尚未进行研究。

因此，年龄 65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以 25 mg 为宜（见【用法用量】）。

在临床研究中，评估了本品治疗勃起功能障碍（ED）男性，使其能够进行性活动的效果，在许多病例中特别评估达到及维持充分勃起以进行满意的性活动的能力。在 21 项随机、双盲、安慰剂对照试验中，主要评估了本品 25 mg、50 mg 和 100 mg 剂量，其研究时间最长达 6 个月，采用了不同的研究设计（固定剂量、调节剂量、平行、交叉）。本品已被用于超过 3000 例年龄为 19-87 岁的患者，其 ED 病因各异（器质性、心理性、混合性），平均病程为 5 年。在所有 21 项研究中，与安慰剂相比，本品均显示出具有统计学意义的改善。证实疗效的研究均显示西地那非组的性交成功率较安慰剂组有所改善。

对照性临床研究中的疗效终点

多数研究采用多种评估工具对本品的有效性进行了评估。在主要研究中使用的主要评估为性功能问卷（国际勃起功能问卷-IIEF），在 4 周的无治疗导入期、基线期、随访访视期及双盲、安慰剂对照、家庭治疗结束时进行评估。IIEF 问卷中的两个问题被用作主要研究终点；分类回答被用于答复下列问题（1）达到充分勃起以进行性交的能力以及（2）插入后维持勃起的能力。患者在研究的最后 4 周于最后一次访视时回答这两个问题。对这些问题的可能分类回答为（0）未尝试性交，（1）没有或几乎没有，（2）有几次，（3）有时，（4）多数时候，以及（5）几乎总是或总是。此外，IIEF 采集的信息还包括性功能的其他方面，包括勃起功能、性高潮、性欲、性交满意度及总体性满意度信息。由患者每日在日志中记录性功能数据。此外，还询问患者总体疗效问题并采用自愿性伴侣问卷。

对照性临床研究的疗效结果

治疗对主要终点之一（插入后维持勃起）的影响显示于图 1 中。5 项固定剂量、剂量-反应研究（研究超过一个月）的汇总结果根据基线功能显示了治疗结果。所有剂量的结果都得到了汇总，且评分显示 50、100 mg 剂量的改善大于 25 mg。对于其他主要问题，如达到充分勃起以进行性交的能力，其回答结果较为相似。剂量调节研究亦显示了相似的结果，在这些研究中多数患者接受了 100 mg 剂量。图 1 显示，无论基线期功能水平如何，接受本品治疗的患者，其功能要优于接受安慰剂治疗的患者。与此同时，基线期病情较轻的患者，其接受治疗后功能恢复更好。

对勃起维持的影响

在 4 项为期 12-24 周的随机、双盲、平行、安慰剂对照、固定剂量研究（1797 例患者）中，患者针对总体问题报告勃起功能改善的频率，结果见图 2。这些患者在基线期时存在勃起功能障碍，表现为主要 IIEF 问题的中位评分为 2 分（有几次）。ED 的病因分别为器质性（58%；一般无特征，但会包括糖尿病并除外脊髓损伤）、心理性（17%）或混合性（24%）。在 25 mg、50 mg 和 100 mg 本品剂量组中，分别有 63%、74% 和 82% 的患者报告了勃起功能的改善，而这一比例在安慰剂组为 24%。在剂量调节研究（n = 644，多数患者最终接受 100 mg 剂量）中亦得到相似的结果。

在研究中，患者存在不同程度的 ED。在这些研究中，有 1/3 至 1/2 的受试者报告在为期 4 周的无治疗导入期中有至少一次成功的性交。

在许多采用固定剂量及剂量调节设计的研究中，由患者每日记录日志。这些研究共包含 1600 例患者，分析患者日志发现，本品对尝试性交率（每周约 2 次）没有影响，但在性功能方面显示出明显的治疗相关性改善：50-100 mg 本品组的性交成功率平均为 1.3/患者/周，而安慰剂组仅为 0.4；同样，平均性交成功率（总成功次数除以总尝试次数）在本品组为 66%，安慰剂组为 20%。

在 3-6 个月的双盲治疗期或更长期（1 年）开放标签研究中，较少有患者因任何原因（包括缺乏疗效）而退出药物治疗。在长期研究结束时，有 88% 的患者报告本品改善了他们的勃起功能。

一项随机、双盲、固定剂量、安慰剂对照研究仅纳入因糖尿病并发症而导致 ED 的患者（n = 268）。与其他剂量调节研究一样，患者接受本品的初始剂量为 50 mg 并允许增加至 100 mg 或减少至 25 mg；然而所有患者在研究结束时接受的剂量是 50 mg 或 100 mg。与安慰剂组相比，本品组在两项主要 IIEF 问题（在性交中成功插入的频率及插入后维持勃起的频率）方面都获得了具有统计学意义的显著改善。在一项总体改善问题中，本品组有 57% 的患者报告了勃起功能改善，而这一比例在安慰剂组为 10%。日志数据显示，本品组有 48% 的性交尝试获得成功，而安慰剂组仅有 12%。

一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计、灵活剂量（最高达 100 mg）研究纳入了因脊髓损伤而导致 ED 的患者（n = 178）。两项终点问题（在性交中成功插入的频率及插入后维持勃起的频率）评分较基线期变化的结果显示，本品优于安慰剂，具有显著统计学意义。在一项总体改善问题中，本品组有 83% 的患者报告了勃起功能改善，而这一比例在安慰剂组为 12%。日志数据显示，本品组有 59% 的性交尝试获得成功，而安慰剂组仅有 13%。

在两项固定剂量研究（总人数 = 179）及两项剂量调节研究（总人数 = 149）中，分析因心理问题而出现 ED 患者的总体改善回答，结果显示，本品组有 84% 的患者报告勃起功能改善，而安慰剂组仅有 26%。两项终点问题（在性交中成功插入的频率及插入后维持勃起的频率）评分较基线期变化的结果上，本品更优，具有显著统计学意义。两项研究的日志数据（n = 178）显示，每次尝试后性交成功的比率在本品组为 70%，在安慰剂组为 29%。

对照性临床研究亚组人群的疗效结果

对亚组人群进行的评估显示，无论基线期的严重程度、病因、种族及年龄情况如何，治疗均有效果。本品对多种 ED 患者都有效，包括有冠心病、高血压、其它心脏疾病、外周血管疾病、糖尿病、抑郁症病史者，接受了冠状动脉搭桥术（CABG）、根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术（TURP）的患者，脊髓损伤者以及服用抗抑郁药/抗精神病药及降压药/利尿剂的患者。

遗传毒性：细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雌雄大鼠分别连续 36 天和 102 天给予西地那非 60 mg/kg/天（该剂量下雄性大鼠 AUC 约为临床上男性 AUC 的 25 倍以上），未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，精子的活动力和形态未受影响。胚胎-胎仔发育毒性试验显示，大鼠和兔给予西地那非 200 mg/kg/天（按体表面积换算，分别约为 50 kg 受试者人最大推荐剂量（MRHD）的 16 倍和 32 倍），未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。在大鼠围产期毒性试验中，大鼠连续 36 天给药，未观察到临床不良反应的剂量水平（NOAEL）为 30 mg/kg/天（按体表面积换算，约为 50 kg 受试者 MRHD 的 2 倍）。

致癌性：雌性和雄性大鼠连续 24 个月给予西地那非，未见致癌性。该致癌试验剂量下，大鼠体内的游离药物及其主要代谢产物的 AUCs 分别约为男性受试者服用 MRHD（100 mg/人）时的 20 倍和 38 倍。小鼠连续 18-21 个月给予西地那非 10 mg/kg/天（小鼠最大耐受剂量，按体表面积换算，约为 50 kg 受试者 MRHD 的 0.4 倍），未见致癌性。