美卡素（替米沙坦片）

40 mg；80 mg

血管紧张素 I（AI）经血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶 II）催化生成血管紧张素（AII）。AII 是肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要升压物质，有收缩血管、促进醛固酮合成和释放、心脏兴奋及肾脏对钠的重吸收等作用。替米沙坦选择性阻断 AII 与大多数组织上（如血管平滑肌和肾上腺）AT₁受体的结合，从而抑制 AII 的血管收缩及醛固酮分泌作用。大多数组织中还存在 AT₂受体，AT₂对心血管的作用还不清楚，替米沙坦与 AT₁的结合力远高于 AT₂（大于 3000 倍）。

尽管吸收量存在差异，但替米沙坦能被快速吸收，其平均绝对生物利用度约为 50%。

替米沙坦口服给药后，在给药后 0.5-1 小时之后达到峰浓度（C_max）。食物会轻度降低替米沙坦的生物利用度，应用 40 mg 片剂时其血浆浓度时间曲线下面积（AUC）会降低约 6%，应用 160 mg 剂量时会降低 20%。替米沙坦的绝对生物利用度呈剂量依赖。当剂量为 40 和 160 mg 时生物利用度分别为 42% 和 58%，在 20 mg-160 mg 剂量范围，口服替米沙坦的药代动力学是非线性的，当剂量增加时，血浆浓度（C_max和 AUC）的增加较成比例增加更为明显。

替米沙坦与血浆蛋白结合率高（＞99.5%），主要结合于白蛋白和α-1 酸性糖蛋白。其平均稳态表观分布容积（Vss）约为 500L。

替米沙坦通过缩合反应代谢成为药物学上没有活性的酰基葡萄糖苷酸；药物原型的葡萄糖苷酸结合形式是人体血浆和尿液中唯一确定的代谢产物。结合产物无药理学活性。单次给药后，葡萄糖苷酸结合形式占血浆中所测量到代谢活性约 11%。细胞色素 P450 同工酶不参与替米沙坦的代谢。

替米沙坦呈双指数衰减的动力学，其终末清除半衰期约为 24 小时。替米沙坦每日一次使用时血浆波谷浓度大约为血浆峰浓度的 10-25%。替米沙坦反复给药时其血浆中的累积指数大约为每一次给药时的 1.5-2.0 倍。

替米沙坦口服（和静脉应用）后几乎完全以原型经粪便排泄，累积经尿液排泄量小于剂量的 1%。相对于正常肝脏血流量（约 1500 mL/min），替米沙坦总体血浆清除率（Cl_tot，约 900 mL/min）较高。

替米沙坦的血药浓度存在性别差异，女性与男性相比 C_max和 AUC 分别高 3 倍和 2 倍，而对药物临床疗效无相关影响。

替米沙坦药代动力学在老年患者和年龄小于 65 岁的患者之间没有差别。

在肾功能轻至中度受损和严重受损患者中，观察到血浆浓度加倍。但在进行血液透析的肾功能不全患者中，其血浆浓度较低。替米沙坦在肾功能不全患者体内与血浆蛋白高度结合，因此不能由血液透析清除。肾功能损害患者中的替米沙坦清除半衰期不变。

药代动力学研究显示，肝功能损害患者对本品的绝对生物利用度升高，几乎达到 100%。其清除半衰期无变化。

已经有 6 项以安慰剂为对照的主要临床研究证实了替米沙坦的降压效果，研究的剂量范围为 20-160 mg；其中一项检验了替米沙坦联合氢氯噻嗪使用时的降压作用。这些研究共入选了 1773 例轻至中度高血压患者（舒张压为 95-114 mmHg），其中 1031 例采用了替米沙坦治疗。当每日一次使用替米沙坦时，减去安慰剂作用后与基线相比血压的下降程度在 20 mg 时约为（SBP / DBP）6-8/6 mmHg、40 mg 时约为 9-13/6-8 mmHg、80 mg 时约为 12-13/7-8 mmHg。更大剂量（高达 160 mg）时不会导致血压进一步降低。

采用替米沙坦进行降压治疗时，首次用药后血压就有所降低，约 4 周之后达到最大降幅。停止替米沙坦片剂治疗之后血压在数天到一周之内逐渐恢复至基线水平。在长期研究（无安慰剂对照）过程中，替米沙坦的作用效果能够维持至少 1 年。替米沙坦的降压作用不受患者年龄、性别、体重或体重指数的影响。在黑人患者（通常为低肾素人群）中血压的反应比高加索人群中的反应更弱。大部分但不是全部血管紧张素 II 拮抗剂和 ACE 抑制剂均存在这一问题。

在一项对照研究中，在氢氯噻嗪的基础上加用替米沙坦能够使得血压进一步出现与剂量有关的降低，其降低程度与替米沙坦单药治疗时获得的下降程度类似。在替米沙坦的基础上联合使用氢氯噻嗪也能进一步降低血压。

单次口服给药之后 3 小时之内就会产生降压的活性。当剂量为 20、40 和 80 mg 时，替米沙坦每日一次给药产生的降压作用能够维持整个 24 小时给药间期。根据动态血压监测和传统血压测量结果，40-80 mg 剂量替米沙坦的 24 小时谷-峰比值在收缩压和舒张压均为 70-100%。在所有的对照试验中有症状体位性低血压的发生率均低（0.04%）。

对照研究中采用替米沙坦治疗的患者心率没有变化

2. 降低心血管风险

有两项研究为降低心血管风险提供了证据支持。这两项研究均入选了年龄 ≥ 55 岁的心血管高危患者，表现为冠状动脉疾病（75%）、糖尿病（27%）伴终末器官损伤（例如视网膜病变、左心室肥大和微量或大量蛋白尿（仅在 ONTARGET 研究中）、卒中（16%）、外周血管疾病（13%）或一过性脑缺血发作（4%）。没有 ACE 抑制剂不耐受病史的患者进入 ONTARGET 研究，这类病史通常为咳嗽（90%）的患者进入 TRANSCEND 研究，但研究中除外了随机尿检测尿蛋白>1 + 的患者。对于 ONTARGET 和 TRANSCEND 研究，由 4 部分组成的主要终点包括心血管原因的死亡、心肌梗死，卒中和因心衰而住院。由 3 部分组成的次要终点包括心血管原因的死亡、心肌梗死和卒中。

ONTARGET 是一项随机活性药物为对照的多国家双盲研究，入选的 25620 例患者被随机分配至替米沙坦 80 mg、雷米普利 10 mg 或二者的联合治疗组。所研究的人群包括 73% 男性，74% 高加索人，14% 亚洲人和 57% 年龄大于等于 65 岁的患者。基线治疗包括水杨酸 （76%）、降脂药（64%），β-受体阻滞剂（57%），钙离子通道阻滞剂（34%），硝酸盐药物（29%）和利尿剂（28%）。平均随访时间为 4 年 6 个月。在研究过程中，接受替米沙坦治疗的患者中有 22.0%（n = 1878）停止了活性药物治疗，相比之下，接受雷米普利的患者有 24.4%（n = 2095）停止了治疗，接受替米沙坦/雷米普利的患者中有 25.3%（n = 2152）。

TRANSCEND 研究中将患者随机分配至替米沙坦 80 mg（n = 2954）或安慰剂组（n = 2972）。平均随访期为 4 年 8 个月。所研究的人群包括 57% 男性，62% 高加索人，21% 亚洲人和 60% 年龄大于等于 65 岁的患者。基线治疗包括水杨酸（75%）、降脂药（58%），β-受体阻断剂（58%），钙离子通道阻滞剂（41%），硝酸盐药物（34%）和利尿剂（33%）。研究过程中，接受替米沙坦治疗的患者中有 17.7%（n = 523）停止了活性药物治疗，相比之下，安慰剂组中有 19.4%（n = 576）。

表 1 中总结了 TRANSCEND 研究结果，表 2 中总结了 ONTARGET 研究结果，如下：

尽管 ONTARGET 研究中关于替米沙坦和雷米普利的事件发生率类似，但结果并不能完全排除替米沙坦可能没保留雷米普利中对降低心血管事件有影响意义的一小部分作用。尽管如此，但 ONTARGET 和 TRANSCEND 的结果均支持替米沙坦在这种情况下比安慰剂更有效，尤其是对于到发生心血管原因的死亡、心肌梗死或卒中的时间终点。

在 ONTARGET 研究中，没有证据支持联合使用雷米普利和替米沙坦降低心血管原因的死亡、心肌梗死、卒中或因心衰住院的风险比单用雷米普利更强，ONTARGET 研究中接受雷米普利和替米沙坦联合治疗的患者与接受替米沙坦或雷米普利单药治疗的患者相比，有临床显著意义的肾功能不全（例如急性肾衰竭）的发生率有所增加。

无论在 ONTARGET 研究还是 TRANSCEND 研究中，基于年龄、性别或种族方面的多项亚组分析未显示在 4 项主要复合终点有任何差异。

遗传毒性：

替米沙坦 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验、人淋巴细胞遗传实验和小鼠微核实验均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给药剂量达 100 mg/kg/d，按 mg/m²计算和平均系统暴露量（妊娠第 6 天时）计算，分别相当于人最大推荐量 80 mg/d 的 13 倍和 50 倍，未见对母体生育力和子代生长发育的明显影响。

致癌性：

小鼠和大鼠分别通过掺食法经口给予替米沙坦达 2 年，最大剂量均为 1000 mg/kg/d，按 mg/m²计算分别为人最大推荐剂量的 59 和 13 倍，未见致癌作用。已证明上述最大剂量可使小鼠和大鼠平均系统暴露量分别比人体最大推荐剂量 80 mg/d 的系统暴露量高 100 倍和 25 倍。