优贺丁（阿德福韦酯片）

作用机制：本品阿德福韦酯是一种口服抗病毒药。阿得福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列二种方式来抑制 HBV DNA 多聚酶(逆转录酶)：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数（Ki）是 0.1μM，但对人类 DNA 多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki 值分别 1.18μM 和 0.97μM。

抗病毒活性：在转染 HBV 的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制 50% 病毒 DNA 复制的浓度(IC50)为 0.2～2.5μM。

耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清 HBV DNA 的患者进行了长期耐药性分析(96~144 周)，确定了 rtN236T 和 rtA181V 变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现 rtN236T 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 4～14 倍，产生这种变异的 6/6 名患者的血清 HBV DNA 发生反跳。rtAl81V 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 2.5~3 倍，产生这种变异的 2/3 名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率 0～48 周为 0%(0/629)，49～96 周为 2%(6/293)，97~144 周为 1.8%(3/163)，3 年的累计发生率为 3.9%。

据国外文献报道：阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前药。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯的生物利用度约为 59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品 10 mg 后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为 1.75 小时（范围：0.58－4.0 小时）。Cmax 的中位数为 16.70（9.66－30.56）ng/mL。AUC0-∞的中位数为 204.40（109.75－356.05）ng.h/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为 7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为 0.1-25 ug/mL 时体外与人血浆或血清蛋白结合 ≤ 4%。静脉注射 1.0 或 3.0 mg/kg/天稳态分布体积分别为 392±75 和 352±9 mL/kg。口服阿德福韦酯 10 mg 稳态 24 h 从尿中回收阿德福韦 45%。

健康中国男性受试者空腹口服单剂量 10 mg 阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t 为 224.75±69.67 ng.h/mL；AUC0-∞为 251.01±75.43 ng.h/mL；Cmax 为 21.24±7.87 ng/mL；Tmax 为 1.97±0.99 h；T1/2 为 9.68±5.01 h。与国外研究结果相近似。

轻度肾损害(肌酐清除率 ≥ 50 mL/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率<50 mL/min)或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔(见下表)。

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需凋整剂量。

慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10 mg/天)下的 3~10 倍。

遗传毒性：阿德福韦酯在加和不加代谢活化系统（S9）的条件下，对鼠伤寒沙门氏菌均无致突变性。阿德福韦酯对中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）体外染色体在加入代谢活化系统后，无明显致染色体畸变的作用。阿德福韦酯对 ICR 小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时 Ames 试验结果为阴性。

生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的 19 倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量 10 mg/天下的 23 和 40 倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的 38 倍)，胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结)的发生率增加.在静脉注射剂量相等于人暴露量 12 倍时未见不良影响。