托吡酯片（ActavisGroupPTCehf.）

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托呲酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸 (GABA) 激活 GABA_A受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸 AMPA 受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。

上述作用不被苯二氯卓类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节 GABA_A受体的方式不同。

由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮卓类药物明显不同，它可能是调节苯二氮卓不敏感的 GABA_A受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸 (谷氯酸) Kainate/AMPA (α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸) 亚型的作用，但对 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的 NMDA 受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在 1μM 至 200μM 范围内与浓度相关，1μM 至 10μM 为产生最小作用的浓度范围。

此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作周。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。

在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由 GABA_A受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。

对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。

托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。

托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯 100 mg 后可在 2-3 小时 (T_max) 后达到平均血浆峰值浓度(Cmax) 1.5 μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服 100 mg¹⁴C-托吡酯的平均吸收率为 81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为 13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在 4 μg/ml 以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在 100-1200 mg 范围内，其平均表现分布容积为 0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的 50%。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。

在健康志愿者中托吡酯被少量代谢 (约等于 20%)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近 50% 的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出 6 种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予¹⁴C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到 3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中 2 种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。

在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除 (至少为剂量的 81%)。约有 66% 的¹⁴C-托吡酯在 4 天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯 50 mg、每日 2 次，和口服 100 mg、每日 2 次，其平均肾脏清除率分别约为 18 ml/分和 17 ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为 20-30 ml/分。

托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯 100-400 mg 时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在 4-8 天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯 100 mg，每日 2 次，其平均 Cmax 为 6.76 μg/ml。口服托吡酯 50 mg 和 100 mg，每日 2 次后，其平均血浆消除半衰期约为 21 小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量 100 mg 的国产和进口托吡酯片，t_1/2分别为 30.19±5.01 h 和 31.07±4.67 h)。

口服托吡酯 100-400 mg，每日 2 次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。

对于肾功能不全的患者 (CLcr ≤ 60 ml/分) ，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托呲酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。

伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。

在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。

儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

在小鼠、大鼠、犬和家免中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药 9 周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤 (口服剂量增至 300 mg/kg，服用 21 个月时).并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。

在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化 (口服托吡酯剂量增至 120 mg/kg/日，24 个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。

尽管在剂量较低时 (8 mg/kg/日) 即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至 100 mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。

与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500 mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组 (20、100 和 500 mg/kg/日) 发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至 20 mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性 (胎仔体重和/或骨骼骨化减少)，在 400 mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用 (肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量低至 10 mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，低至 35 mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性 (致死率提高)，在 120 mg/kg/日时可观察到致畸作用 (肋骨和椎骨畸形)。

在大鼠和家免中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯 20 或 100 mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。

在幼鼠的发育期 (婴儿、儿童、青春期) 内，托吡酯的口服剂量至 300 mg/kg/日时，毒性结果与成年大鼠相似 (饲料摄取量下降和体重增加减慢、小叶中央性肝细胞增生、轻度膀胱内上皮增生)。对长骨 (胫骨) 生长或骨 (股骨) 密度、断奶前和再生的发育、神经系统发育 (包括记忆力和学习能力评定)、交配和生育力或剖腹产参数无相关作用。

在组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。