先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）

先诺特韦片 0.375 g/利托那韦片 0.1 g

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

妊娠期间禁止使用本品。

本品不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。本品不得与强效 CYP3A 诱导剂联用，否则会显著降低先诺特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。鉴于 CYP3A 诱导剂停用后的延迟效应，即使最近停用了列在下表中的药物，也不能立即开始本品治疗。（见【药物相互作用】）

作用机制 先诺特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2Mpro 可使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。

利托那韦抑制 CYP3A 介导的先诺特韦代谢，从而升高先诺特韦血药浓度。

抗病毒活性 在 Vero E6 细胞（一种高表达外排转运体 p-糖蛋白的非洲绿猴肾细胞）中，先诺特韦联合 p-糖蛋白抑制剂 CP-100356 对 SARS-CoV-2 野生株（WIV04）、德尔塔株（B.1.617.2）及奥密克戎株（B.1.1.529）具有相似的抗病毒活性，半数抑制浓度（IC₅₀）均小于 100nM。

心脏电生理学

先诺特韦单药单次/多次给药在 150 mg-3000 mg 剂量水平下或联合利托那韦单次/多次给药在 150 mg-1200 mg 剂量水平下，平均 Cmax 所对应的模型预测的△△QTcF 的双侧 90%CI 上限均低于 10ms。基于模型预测，先诺特韦 750mgBID 剂量联合利托那韦给药，最高 8 倍平均 Cmax 所对应的△△QTcF 的双侧 90%CI 上限低于 10ms。

已在健康受试者中开展了先诺特韦 /利托那韦的药代动力学研究。利托那韦为 CYP3A4 抑制剂，与先诺特韦联用后可增加先诺特韦的全身暴露。

吸收 健康受试者多次空腹口服先诺特韦片 0.750 g 首次给药后 C_max、AUC_{0-12 h}、AUC_0-∞的算数均值分别为 1035 ng/mL、3773 ng·h/mL、4073 ng·h/mL。半衰期 T_1/2约为 3.1 h，中位 T_max为 1.75 h；健康受试者单次空腹口服先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 后 C_max、AUC_{0-12 h}、AUC_0-∞的算数均值分别为 5365 ng/mL、30354 ng·h/mL、35515 ng·h/mL，半衰期 T_1/2约为 4.1 h，中位 T_max为 3.00 h（表 6）； 先诺特韦联用利托那韦后相较于先诺特韦单药给药，先诺特韦暴露量显著增加。先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 单次给药的暴露量 C_max，AUC_{0-12 h}和 AUC_0-∞分别约为先诺特韦片 750 mg 单药单次给药后的 5.2 倍，8.0 倍和 8.7 倍。

健康受试者单次空腹口服先诺特韦片/利托那韦片 0.25/0.1 g-1.22/0.1 g，先诺特韦的暴露量随剂增加呈剂量依赖性增加，在 0.25 g-0.75 g 的剂量范围内，C_max增加比例小于剂量增加比例，AUC 增加比例与剂量增加比例基本一致，在 0.75-1.2 g 剂量范围内，暴露增加比例小于剂量增加比例。多次口服先诺特韦片/利托那韦片 0.15 g/0.1 g-0.75/0.1 g，先诺特韦暴露的增加比例小于剂量增加比例，先诺特韦在第 3 天给药前达到稳态，第 6 天较第 1 天 C_max、AUC_tau蓄积指数分别为 1.28 和 1.39。

食物对口服吸收的影响 与空腹服药相比，高脂餐和普通餐后服用先诺特韦片/利托那韦片对 AUC 和 C_max有相似的影响，其中 C_max升高约 70%，AUC 升高约 50%（表 7）。

分布 健康受试者单次空腹口服先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 后，先诺特韦的表观分布容积约为 138L。先诺特韦与人的平均血浆蛋白结合率约为 72.5%。先诺特韦在人全血中的全血血浆分配没有明显浓度依赖性，在血红细胞和血浆中接近均等分布。

单次服用 600 mg 后利托那韦的表观分布容积（V_β/F）约为 20-40L。利托那韦在人血浆中的蛋白结合率约为 98-99%。

代谢 体外研究表明，先诺特韦是 P-gp、CYP3A 的底物，不是 ATPB1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物。先诺特韦主要由 CYP3A 酶代谢。

在临床相关浓度下，先诺特韦对 CYP3A4/5 存在时间依赖性抑制，对其他主要的 CYP450 酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6）未表现出明显的抑制作用。先诺特韦对 CYP1A2 无诱导作用；1.0μM 的先诺特韦对 CYP2B6 和 CYP3A4 无诱导作用，10.0-100μM 的先诺特韦对 CYP2B6 和 CYP3A4 有一定的诱导作用。

先诺特韦对 OATP1B1、OATP1B3 和 OAT3 存在较弱抑制，对 P-gp、BCRP、OAT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 基本无抑制作用。

利托那韦对 CYP3A 具有抑制作用，对 CYP2D6 的抑制作用弱于 CYP3A。利托那韦主要是 CYP3A 的底物，同时也是 CYP2D6 的底物，CYP2D6 参与了异丙噻唑氧化代谢物（M-2）的形成。

利托那韦与先诺特韦联用时，能够抑制先诺特韦的代谢。先诺特韦在血浆中主要以原型存在，没有高比例代谢产物（大于 1%）。先诺特韦在尿液中以原型药物为主，代谢产物的含量均较低。粪便中以原型药物和酰胺水解代谢物、氰基氧化（或内酰胺氧化开环）代谢物为主，其余代谢产物的含量均较低。

排泄 与利托那韦联用时，先诺特韦主要以原型经尿液排泄。健康受试者单次口服先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 后，先诺特韦相关物质的累积排泄率为 92.1%，其中尿液中回收 55.4%，粪便中回收 36.7%。

使用¹⁴C 放射性同位素标记的利托那韦人体研究显示利托那韦主要经肝胆系统清除。粪便中可回收大约 86% 的放射性同位素标记物，包括部分未被吸收的利托那韦。

年龄、体重、性别 尚未考察年龄、体重、性别对先诺特韦/利托那韦药代动力学的影响。

群体药动学分析结果显示，年龄，性别，体重对先诺特韦的药代动力学参数均无临床显著性影响。

儿科人群 尚未在 18 岁以下患者中开展临床研究。

肾损伤患者 尚未获得肾功能损伤受试者的药代动力学数据。

肝损伤患者 尚未获得肝功能损伤受试者的药代动力学数据。

在中国进行的一项评价本品有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II/III 期临床试验（SIM0417-301），该试验纳入有症状的轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者、年龄 ≥ 18 岁、SARS-CoV-2 首次感染 ≤ 5 天且 COVID-19 症状发作 ≤ 3 天的受试者，排除了接受抗 SARS-CoV-2 病毒药物治疗、单克隆抗体或恢复期 COVID-19 血浆治疗的受试者。

试验组使用先诺特韦片剂 0.750 g 和利托那韦片剂 0.1 g，每 12 小时一次口服给药，连续服用 5 天。主要研究终点为从首次给药至 11 种目标 COVID-19 症状首次持续恢复的时间，持续恢复定义为受试者的 11 种目标 COVID-19 症状评分均为 0 且持续 2 天。次要终点包括病毒学指标等。

基于改良意向性分析集（mLTT 集）[全分析集（FAS）中，经 RT-PCR 检测确认基线 SARS-CoV-2 核酸阳性，基线流感病毒抗原阴性（如需筛查流惑），且具有基线症状和至少 1 次基线后至第 29 天访视的受试者]，对主要疗效指标进行分析，1106 例受试者进入 mLTT 集（本品 554 例，安慰剂 552 例）。

共有 1208 例受试者进行了随机分组，分配至本品（603 例）或安慰剂（605 例）治疗，1139 例受试者接受至少一次给药并纳入 FAS 集，其中试验组 573 例，对照组 366 例，两组人口学特征分别为：平均年龄（本品 37.6 岁，安慰剂 37.4 岁），平均体重指数（本品 23.62 kg/m²，安慰剂 23.46 kg/m²）、男女例数（本品：333 例和 240 例，安慰剂：340 例和 226 例）。本品与安慰剂组的基线分别有 559 例（97.6%）和 557 例（98.4%）受试者既往接种 SARS-CoV-2 疫苗；本品和安慰剂组分别有 302 例（52.8%）和 307 例（54.2%）受试者件有高风险因素。平均（标准差）基线病毒载量为：本品 6.32log10 拷贝/mL 和安慰剂 6.38log10 拷贝/mL。

研究结果显示，在 mLTT 人群中，试验药和对照药的 11 种目标症状首次达到持续恢复中位时间及 95%CI 分别为 180.43（167.88，201.78）和 215.68（202.83，228.00）小时，使用 Peto-Prentice's 检验计算的两组 11 种 COVID-19 目标症状持续恢复的时间差异的 P 值为 0.010。在 mLTT 的高风险人群亚组中 11 种目标 COVID-19 相关症状首次达到持续恢复的中位时间分别 147.35 小时和 204.27 小时，在 mLTT 的非高风险人亚组中 11 种目标 COVID-19 相关症状首次达到持续恢复的中位时间分别 214.55 小时和 228.00 小时。

病毒学载量在第五天两组间差异达到最大，试验组和安慰剂组分别为 2.83log₁₀拷贝/mL 和 4.26log₁₀拷贝/mL，两组病毒学载量自基线变化值差异为-1.42log₁₀拷贝/mL，试验组大于安慰剂组。中位核酸转阴时间分别为本品 138.83 小时和安慰剂 191.25 小时。

先诺特韦的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。

利托那韦的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

先诺特韦  在大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性大鼠自交配前 4 周起至交配成功、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 6 天，每天一次经口给予先诺特韦，在最高至 1000 mg/kg/天剂量[雄性和雌性系统暴露量（AUC_{24 h}）分别约相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量（750 mg/100 mg、每日两次）下的 2 倍和 3 倍]时，未见先诺特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。

妊娠大鼠和妊娠兔分别于器官发生期（大鼠：妊娠第 6-17 天；兔：妊娠第 6-19 天）经口给予先诺特韦，以评估对胚胎-胎仔发育的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，300 和 1000 mg/kg/天剂量下可见胎仔胸椎椎体哑铃状异常率升高，未见其他对胚胎-胎仔发育的明显影响，对大鼠胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 100 mg/kg/天（AUC_{24 h}约相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 0.7 倍）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在最高至 500 mg/kg/天剂量（AUC_{24 h}约相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 6 倍）下，未见明显母体毒性和对兔胚胎-胎仔发育的影响。先诺特韦可透过胎盘屏障。

在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天，每日一次经口给予先诺特韦，在最高至 1000 mg/kg/天剂量（AUC_{24 h}相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 2 倍）时，未见先诺特韦对妊娠/哺乳母体和子代生长发育的影响。先诺特韦可通过乳汁分泌。

利托那韦  利托那韦在雄性 125 mg/kg 和雌性 75 mg/kg 最高剂量下对大鼠生育力未见影响（以体表面积计，约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 6 倍和 4 倍）。

妊娠大鼠（15、35 和 75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50 和 110 mg/kg/天）分别于器官发生期（大鼠：妊娠第 6-17 天；兔：妊娠第 6-19 天）经口给予利托那韦。在大鼠母体毒性剂量 75 mg/kg（以体表面积计，约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 4 倍）下，可见早期重吸收、骨化延迟、发育异常和隐睾的发生率略有增加，以及胎仔体重下降。在兔母体毒性剂量 110 mg/kg（以体表面积计，约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 11 倍）下，可见重吸收、窝仔数减少和胎仔体重下降。

在围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天给予利托那韦 15、35 和 60 mg/kg/天（以体表面积计，60 mg/kg 约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 3 倍），未见发育毒性。

致癌性

先诺特韦尚未开展致癌性研究。

在小鼠和大鼠中进行了利托那韦的致癌性研究。在小鼠中，剂量为 50、100 和 200 mg/kg/天时，雄性动物肝脏中腺瘤以及合并腺瘤和癌的发生率呈剂量依赖性增加，雌性动物中未见致癌性，高剂量约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 5 倍（以体表面积计）。在以 7、15 和 30 mg/kg/天的剂量给药的大鼠中，未见致癌性，高剂量约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 1 倍（以体表面积计）。

其他毒性

利托那韦  利托那韦重复给药毒性研究发现的主要靶器官为肝脏、视网膜、甲状腺和肾脏。肝脏变化涉及肝细胞、胆汁和吞噬细胞，并伴随肝酶升高。在利托那韦的所有啮齿类动物研究中均可见视网膜色素上皮增生和视网膜变性，但在犬中未见这些病变。超微结构证据显示，这些视网膜改变可能继发于磷脂沉积症。但在临床试验中未见利托那韦引起眼部改变的证据。停用利托那韦后，所有甲状腺变化均可恢复。在临床试验中未见甲状腺功能检查结果发生有临床意义的变化。在大鼠中观察到肾脏改变，包括肾小管变性、慢性炎症和蛋白尿，被认为属于种属特异性自发性疾病。在临床试验中未见有临床意义的肾脏异常。