依思汀（贝那普利氢氯噻嗪片）

治疗/药效动力学分类：抗高血压(血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂)。

本品联合血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂贝那普利与利尿剂氢氯噻嗪，它们的降血压作用具有协同性。

贝那普利抑制肾素-血管紧张素系统，可以阻断氢氯噻嗪的反射性调节刺激效应，从而使得两者在抗高血压治疗中具有协同作用。氢氯噻嗪诱导的肾素－血管紧张素系统的刺激效应使得血压更依赖于血管紧张素Ⅱ的水平，从而增强了贝那普利的疗效。

临床对照试验显示了联合应用贝那普利和氢氯噻嗪对于血浆肾素活性的刺激和醛固酮的抑制有累加作用。

组成本品的两个成份(盐酸贝那普利和氢氯噻嗪)之间无药代动力学的相互作用，并且当联合用药时，各个成份的生物利用度不受对方的影响。本品与两个单一成份的药物自由联合生物等效。

盐酸贝那普利口服给药后有至少 37% 被吸收。这个前体药物在体内被迅速转化为具有药理活性的代谢产物贝那普利拉。在空腹条件下服用，贝那普利和贝那普利拉的血浆峰浓度分别在 0.5 和 1－1.5 小时出现。口服后约 60%－80% 的氢氯噻嗪被吸收。在 1.5－3 小时内达到氢氯噻嗪的血浆峰浓度。由于禁食而引起的对盐酸贝那普利和氢氯噻嗪吸收的改变无临床显著性。

在治疗剂量范围内，贝那普利、贝那普利拉和氢氯噻嗪的系统生物利用度基本与剂量成比例。多剂给药不改变盐酸贝那普利和氢氯噻嗪的药代动力学。

分布

贝那普利和贝那普利拉与血浆蛋白(主要是白蛋白)的结合率约 95%。贝那普利拉的稳态分布容积约为 9 升。

氢氯噻嗪在红细胞内积聚。在清除期，红细胞中的浓度是其在血浆中浓度的 3－9 倍。约 40%－70% 的氢氯噻嗪与血浆蛋白质结合。在终末清除期，其分布容积约为 3－6 升/公斤体重(相当于 70 公斤体重 210－420 升)。

贝那普利代谢广泛；主要的代谢产物为贝那普利拉。两种其他代谢产物为贝那普利和贝那普利拉的乙酰葡萄糖苷酸结合物。

氢氯噻嗪很少代谢。唯一发现的代谢产物(痕量)为 2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。

贝那普利在 4 小时内完全从血浆中清除，此过程主要通过生物转化。贝那普利拉的清除为双相性的，初始半衰期约为 3 小时，终末半衰期约为 22 小时。终末清除期(从 24 小时之后)表明贝那普利拉与 ACE 紧密结合。贝那普利拉通过肾脏和胆汁排泄。在肾功能正常的患者中，肾脏排泄是主要途径。口服盐酸贝那普利之后，不到 1% 的药物以原型从尿中排泄，约 20% 以贝那普利拉的形式从尿中排泄。

氢氯噻嗪的清除是双相的，初始半衰期约为 2 小时，终末半衰期(从 10 小时至 12 小时之前)约 10 小时。在肾功能正常的患者中，氢氯噻嗪几乎完全通过肾脏清除。平均 50%－75% 的口服剂量以原型从尿中排泄。

不影响贝那普利的吸收和向贝那普利拉的转化。由于清除略微变慢，在此患者人群中贝那普利拉的稳态谷浓度较健康人群或高血压人群偏高。

年龄和轻度或中度肾损伤(肌酐清除率为 30-60 mL/min)对贝那普利和贝那普利拉的药代动力学没有大的影响。在这类患者人群中，氢氯噻嗪的药代动力学有显著改变。利尿剂的清除速率明显降低，导致血浆浓度的升高。老年人中肌酐清除率的降低被认为可能是由于肾功能衰退引起的。老年患者和肾功能损伤患者的有效剂量比年轻的肾功能正常的患者要低。

肝硬化对贝那普利拉和氢氯噻嗪的药代动力学无影响。

在大鼠中口服 150 mg/kg 和在家兔中口服 20 mg/kg 不具有致畸作用(是临床剂量的 11-83 倍)；但家兔中 20 mg/kg(11 倍于临床剂量)和大鼠中 100 mg/kg(56 倍于临床剂量)的母体毒性剂量的 Cibadrex 具有胚胎毒性。其单独成分，即盐酸贝那普利和氢氯噻嗪也接受过了评估，已经证实在临床剂量 19-3000 倍的剂量范围内对小鼠、大鼠和家兔没有致畸作用。

致突变

在一系列的体内和体外试验中，没有检测到致突变活性。据报道，在一系列体外和体内致突变检验中，单用贝那普利和与氢氯噻嗪联用时均没有致突变作用。

没有对本品进行致癌性试验。对于每个活性成份，盐酸贝那普利和氢氯噻嗪，经过单独分开检测。给予大鼠或小鼠贝那普利，剂量高至 150 mg/kg/天(是推荐的人体每日最大剂量的 250 倍)，没有发现有致肿瘤活性的证据。按照从试验中获得的数据，氢氯噻嗪在小鼠和大鼠中也未显示有致癌活性。(在小鼠中，仅在高剂量处理的雄性中发现到肝细胞肿瘤；但是此疾病的发生率未超过对照组的历史发生率水平)。

NOAEL 在一项本品围产期/分娩后大鼠研究中确定了其剂量为 50 mg/kg，其依据在于 100 mg/kg 时的效应。但在小剂量范围确定大鼠研究中在这一剂量水平有一些结果。值得指出的是，100 mg/kg 是 NOAEL 关于第一代大鼠子代中效应的剂量。考虑到所有 3 项关于联合盐酸贝那普利和氢氯噻嗪围产期/分娩后效应的结果，针对子代中效应的 NOAEL 为 50 mg/kg，母体毒性为 10 mg/kg。在大鼠中，由于在更高剂量时存在母体毒性，因此盐酸氢氯噻嗪不存在直接的围产期或分娩后副作用。在大鼠中，当氢氯噻嗪的剂量为临床剂量 15 倍时会出现母体体重降低及后代体重增加降低；但这可能与氢氯噻嗪的药物学活性有关。

在大鼠中，由于在更高剂量时存在母体毒性，因此盐酸氢氯噻嗪不存在直接的围产期或分娩后副作用。在大鼠中，当氢氯噻嗪的剂量为临床剂量 15 倍时会出现母体体重降低及后代体重增加降低；但这可能与氢氯噻嗪的药物学活性有关。考虑到所有 3 项关于联合盐酸贝那普利和氢氯噻嗪围产期/分娩后效应的结果，针对子代中效应的 NOAEL 为 50 mg/kg，母体毒性为 10 mg/kg。