达沙替尼片（依尼舒）

20 mg；50 mg

达沙替尼属于蛋白激酶抑制剂，可抑制 BCR-ABL 激酶和 SRC 家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括 c-KIT、ephrin（EPH）受体激酶和 PDGFβ受体的活性。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的 BCR-ABL 激酶抑制剂，其在 0.6-0.8nM 的浓度下具有较强的活性。它与 BCR-ABL 酶的无活性及有活性构型均可结合。

体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL 过表达、BCR-ABL 激酶区域突变、激活包括 SRC 家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通道，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制 SRC 家族激酶。

在使用鼠 CML 模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期 CML 向急变期的进展，同时延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者 CML 细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。

基于 229 例健康成年受试者和 106 例患者（包括 22 例中国患者）评价了达沙替尼的药代动力学。

达沙替尼经口服后可被快速吸收，在 0.5-3 小时内达到峰值浓度。口服后，在 25 mg 至 120 mg，每日 2 次的剂量范围内，平均暴露（AUCτ）的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为 5-6 小时。

来自健康受试者的数据表明，在高脂饮食 30 分钟后单次给予 100 mg 的达沙替尼可使达沙替尼的平均 AUC 增加 14%。服用达沙替尼 30 分钟前给予低脂饮食可使达沙替尼的平均 AUC 增加 21%。所观察到的食物作用并不能代表与临床相关的暴露的改变。

在患者中，达沙替尼具有较大的表观分布容积（2505L），表明该药物可以广泛地分布于血管外。体外试验表明，达沙替尼在临床相关的浓度下与血浆蛋白结合率大约为 96%。

达沙替尼在人体被广泛地代谢，有多个酶参与了代谢产物的形成。在接受 100 mg 的[¹⁴C]标记的达沙替尼的健康受试者中，原形达沙替尼占血浆中循环放射性的 29%。血浆浓度和在体外测定的活性表明，达沙替尼的代谢产物不太可能在所观察到的药物药理学活性中发挥主要作用。CYP3A4 是主要负责达沙替尼代谢的酶。

达沙替尼是 CYP3A4 的一种较弱的时间依赖性抑制剂。在临床相关的浓度下，达沙替尼不能抑制 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 或 2E1。达沙替尼不是人类 CYP 酶的诱导剂。

该药主要通过粪便清除，大部分是以代谢产物的形式。单次口服[¹⁴C]标记的达沙替尼后，大约 89% 剂量在 10 天内清除，其中分别有 4% 和 85% 放射性从尿液和粪便中回收。原形的达沙替尼分别占尿液和粪便中剂量的 0.1% 和 19%，其余的剂量为代谢产物。

一项达沙替尼单剂量药代动力学研究达沙替尼对肝功能损害的影响，该研究比较了 8 名中度肝损害受试者接受 50 mg 剂量，5 名重度肝损害受试者接受 20 mg 剂量，其剂量相当于健康受试者接受 70 mg 剂量。对于相当于调整剂量为 70 mg 的中度肝损害受试者，其达沙替尼平均 C_max和的 AUC 与正常肝功能受试者相比，分别减少了 47% 和 8%。对于相当于调整剂量为 70 mg 的重度肝损害受试者，其达沙替尼平均 C_max和的 AUC 与正常肝功能受试者相比，分别减少了 43% 和 28%（见【用法用量】和【注意事项】）。

达沙替尼及其代谢产物很少通过肾脏清除。

在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔进行的体外和体内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点进行了评价。

主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性，原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中，伴随着骨髓的变化，红细胞指标出现了最少至轻度的降低；类似的变化还出现在猴中，但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。

在治疗最多 9 个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血，但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中，达沙替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间，但是不会导致自发性出血。

在应用 hERG 和浦肯野纤维法进行的体外达沙替尼活性分析表明，该药可能会延长心室复极（QT 间期）。然而，一项基于猴（清醒状态下接受遥测）的单次给药研究中，QT 间期或 ECG 波形未发生变化。

达沙替尼在体外细菌细胞分析（Ames 试验）中不具有致突变性，同时，在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。达沙替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞具有致畸性。

尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而，在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果提示，达沙替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小，分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化，以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。

在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中，达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中，达沙替尼同样也导致了胚胎死亡，同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下，表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。

在小鼠中，达沙替尼可以导致免疫抑制，该效应与剂量相关，且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中，达沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服达沙替尼，使其暴露达到最多 3 倍于人接受推荐的治疗剂量（根据 AUC）后的暴露时，被认为在体内不具有光毒性。

在两年的致癌性研究中，大鼠经口给予达沙替尼 0.3、1、3 mg/kg/g。最高剂量组血浆药物暴露量与人 70 mg 每天 2 次给药剂量下暴露量相当。达沙替尼高剂量组雌性动物中，子宫及宫颈鳞状细胞癌和乳头状瘤的发生率增加，并有统计学意义。在低剂量组雄性动物中前列腺瘤发生率增加，并有统计学意义。大鼠致癌性研究结果与人类的相关性未知。