盖平REGPARA（盐酸西那卡塞片）

1.药理作用

盐酸西那卡塞作用于甲状旁腺细胞表面存在的钙受体，进而抑制甲状旁腺素(PTH)的分泌而降低血清 PTH 浓度。

2.毒理作用

重复给药毒性

动物重复给药毒性试验中，均出现了与盐酸西那卡塞药理作用相关的血浆钙离子(Ca2 + )浓度降低。大鼠重复给药 26 周试验：5 mg/kg 组病理组织学检查可见盲肠粘膜增生，无毒性反应剂量 5 mg/kg。犬重复给药 4 周试验：盐酸西那卡塞给药剂量为 5、50、100 mg/kg。中高剂量组可见呕吐、尿量增加及尿中电解质浓度变化；高剂量组可见自发运动减少、震颤及红细胞数降低。该试验无毒性反应剂量为 ＜ 5 mg/kg。

猴重复给药毒性试验：13 周试验：盐酸西那卡塞 50、100 mg/kg 组可见摄食量减少引起的体重增加的受抑、呕吐和稀便或水样便；100 mg/kg 以上剂量组可见 QT 及 QTc 间期的延长、血液学值的变化(Hb 及 Ht 值的降低、PT 及 APTT 的延长)及血液生化值的变化(AST、ALT 及 TG 升高)，该试验的无毒性反应剂量为 5 mg/kg。52 周试验：盐酸西那卡塞 50、100 mg/kg 组可见摄食量减少引起的体重增加的抑制、呕吐和稀便或水样便；50 mg/kg 组可见红细胞的降低，ALT、AST 及 TG 升高。所有盐酸西那卡塞给药组雄性动物睾丸激素浓度均下降，但未见与睾丸激素浓度下降有关的睾丸及副生殖器病理变化。该试验的无毒性反应剂量为 5 mg/kg。

遗传毒性

盐酸西那卡塞污染物致突变性检测(Ames 试验)、哺乳动物细胞基因突变试验及染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

盐酸西那卡塞对母体大鼠的生育力及早期胚胎发育未见明显影响。妊娠母体动物经口给予盐酸西那卡塞，大鼠(15 mg/kg 以上)和兔(12 mg/kg 以上)可见体重增加减少，25 mg/kg 以上出现罗音。兔在 200 mg/kg 时出现粪便减少、呼吸困难、罗音及死亡。大鼠及兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，25 mg/kg 以上组均出现胎仔体重减轻，未见致畸性。15 mg/kg 以上组大鼠子代(F1)在哺乳期出现体重增加减少。对母体动物及 F2 代未见影响。

盐酸西那卡塞可由母体转移到胎儿体内。

致癌性

进行了小鼠及大鼠 104 周致癌试验，未见药物的致癌性。大鼠可见甲状腺旁滤泡细胞(C 细胞)腺瘤发生率降低，雄性较明显。小鼠中可见睾丸血管及肾脏肾小管中矿物质沉着，大鼠中可见心脏、肾脏、肺、坐骨神经、附睾及睾丸血管及脊髓脊膜细胞、胃肌层中矿物质沉着。

据文献报道 1.单次口服给药时的血药浓度 血液透析患者(日本透析患者)空腹单次口服给予本品 25、50 及 100 mg 时，非透析日及透析日的血浆中西那卡塞浓度随剂量的增加而升高，呈二相性消除。药代动力学参数如下表所示，透析未对其造成影响。 单次口服给药时血浆中西那卡塞浓度随时间的变化

对血液透析患者单次给予盐酸西那卡塞时的药代动力学参数

C_max、t_max n = 8，其他 n = 7                     平均值±标准偏差

2.多次口服给药时的血药浓度

以血液透析患者(日本透析患者)为对象，研究多次给药时血浆西那卡塞谷浓度的变化，该研究最长随访时间为 53 周，未发现多次用药后患者血浆西那卡塞谷浓度值出现波动，证实多次给药后血浆中西那卡塞浓度达到了稳定状态。

3.饮食的影响

研究了以健康成人(日本人)为对象、单次口服给予本品 50 mg 时饮食对本品的药代动力学的影响，由于空腹及餐后给药的药代动力学参数基本呈现同样的数值，因此认为饮食对本品的药代动力学**影响很小。

4.蛋白结合率**

健康成人(日本人)的体外药物试验数据显示，西那卡塞(25～100 ng/mL)的血浆蛋白结合率较高，男性为 96.67～97.67%、女性为 94.33～97.67%，男女间无差异。此外，单次口服给予盐酸西那卡塞后，肝功能正常者及肝功能异常患者(非日本人)药物血浆蛋白结合率为 94.7～97.1%，肾功能正常者及肾功能异常患者(非日本人)的药物血浆蛋白结合率为 92.7～95.1%，数值基本相同。这表明西那卡塞主要与白蛋白结合，且与白蛋白上的结合位点**siteⅡ具有较高结合性。

5.代谢**

以健康成人(非日本人)为对象，单次口服¹⁴C 标记的药物 75 mg，观察结果表明西那卡塞通过 N-脱烷基化或萘环的氧化而被迅速代谢。

6.排泄

健康成人(日本人)的药代动力学研究表明，药物原型在尿液中的排泄率非常低，多次给药对药物从尿液中的排泄率无影响。以健康成人(非日本人)为对象，单次口服¹⁴C 标记的药物 75 mg，结果表明本品主要以代谢产物的形式从尿液中排泄。