琪和（酮洛芬缓释胶囊）

据国外文献报道：

吸收：本品吸收很好,服药后 2~3 小时血药浓度开始上升,6~7 小时达峰值,单次给药后进食高脂饮食,达峰时间延迟近 2 小时,但是整个生物利用度和血药浓度峰值不受影响。服用本品 200 mg 后 24 小时血药浓度达到稳态,为 0.4 mg/L,多次服用后酮洛芬累积非常少。

代谢：酮洛芬的代谢是与葡萄糖苷酸结合生成不稳定的葡萄糖苷酸-酰化复合物。葡萄糖醛酸半数可以转化回母化合物,因此代谢过程可以视为母药转换的过程。这可能对肾功能不全的患者至关重要,因为整个结合物可能会累积在血清中,然后解离恢复为母体化合物,这与肾功能密切相关。该结合物,根据报道成年健康志愿者血浆中只发现微量该物质,在老年患者血浆中浓度更高。老年患者在服用多剂量(每 6 小时 50 mg)本品研究中,与母药酮洛芬 AUC 结合率为,S 构型、R 构型分别是 30% 和 3%。现在尚不完全明确酮洛芬代谢活动,但试验显示酮洛芬并不诱导药物代谢酶。

消除：酮洛芬消除的半衰期为 5.4±2.2 h。单剂量服用本品 200 mg,血药浓度水平缓慢下降,24 小时后平均值 0.4 mg/L。24 小时期间,主要通过葡萄糖苷酸代谢,大约 80% 给药的酮洛芬经尿排泄。

老年人群：清除率和游离药物

老年人群(平均年龄 73 岁)的酮洛芬血浆和肾脏清除率与年轻人群(平均年龄 27 岁)相比有所下降。因此,血药浓度峰值和 AUC 面积随着年龄增长而增加。从临床试验数据来看,妇女相关数值的增长远高于男性。这是否与老年人群中因年龄相关的变化而导致的酮洛芬生物利用变化有关,尚未得到肯定。

以 2 个老年男性和女性为对象口服 200 mg 酮洛芬缓释胶囊小规模临床试验,研究年龄和性别对本品作用的影响,试验的结果与另外对年轻男性的研究作对比。

结果显示:与年轻对象临床试验组比较,老年组的消除半衰期延长了 54%,整个 AUC 值和血药浓度峰值相应增加了 70%。老年人在单剂量给予 200 mg 缓释胶囊后,血药浓度和稳态浓度基本相同,没有药物蓄积现象产生。与青年组服用普通胶囊制剂相比,整个老年组的 AUC 和血药浓度峰值分别增加了 25% 和 16%。有关缓释胶囊给药后血液中的游离药物的数据,尚不明确。肾功能不全人群

对于肾功能不全人群的研究规模比较小。研究显示,患肾功能不全的病人药物清除率下降。在 23 人肾功能不全患者服用药物研究显示,不能观察到病人血浆中明显的游离酮洛芬峰,正常人药物清除率为 15L/kg/h,轻度肾功能不全的患者药物清除率为 7L/kg/h,而中瘦、重度肾功能不全患者药物清除率是 4L/kg/h。清除半衰期从正常人的 1.6 小时延长到了轻度肾功能不全的 3 小时,而中度到重度肾功能不全的病人则延长到 5-9 小时。没有进行有关肾功能不全病人服用酮洛芬缓释胶囊的研究。

酒精性肝硬化病人服用酮洛芬胶囊的药代动力学数据和其年龄匹配的普通病人相比,没有显著差别:26 位肝功能不全病人的血浆清除率为 0.07L/kg/h。其消除的半衰期和正常人群相比,未与蛋白结合(生物活性)的药物量是正常人群的 2 倍,可能与血清蛋白减少和肝硬化病人的药代动力学多变性相关。因此,对于肝功能不全的患者,应特别小心注意监控其状态和日剂量,对于病人应当给予能发挥治疗作用的最小剂量。没有进行有关肝功能不全病人服用酮洛芬缓释胶囊的研究。

小鼠长期毒性试验(最高 32 mg/kg/d; 96 mg/m²/d)没有显示有潜在的致癌作用。人体治疗的最高推荐剂量为 300 mg/天,60 kg 体重体表面积约 1.6m²,大约是 5 mg/kg/d; 185 mg/m²/d。根据体表面积推算,小鼠服用剂量是人体最高推荐剂量的一半。

大鼠 2 年的长期毒性试验(最高 6.0 mg/kg/d; 36 mg/m²/d)没有显示有潜在的致作用。所有的除雌性鼠外的试验组均给药长达 104 周,(最高 6.0 mg/kg/d; 36 mg/²/d),但实验在 81 周终止,因为存活率低。剩余的大鼠在 87 周后逐渐被处死,在对照试验中,给药组 104 周存活率低于 6%。也进行过 2 年最高 12.5 mg/kg/d;(75 mg/m²/d)的长期毒性试验,但因为存活率低,因此没有结论,但也可证明没有潜在致癌性。在动物试验中,酮洛芬也没有显示致突变性。雄性大鼠服用最高 9.0 mg/kg/d(54 mg/m²/d),没有显示对生育行为和生育能力的影响。雌性大鼠服用最高 6.0-9.0 mg/kg/d(36-54 mg/m²/d),生育数量减少。36 mg/m²/d 相当于人体每日推荐最高剂量 185 mg/m²/d 的五分之一。

高剂量给药会导致大鼠产生精子异常或精子数量减少,也可使狗和狒狒的睾丸重量减小。

进行致畸性研究对小鼠最高 12 mg/kg/d(36 mg/m²/d)和对大鼠进行最高 9 mg/kg/d(54 mg/m²/d),相当于人体每日推荐最高剂量 185 mg/m²/d 的五分之一。没有显示致畸性毒性和致胎儿毒性。在另外的兔子试验中,使孕兔产生毒性的剂量只与胎儿毒性相关连,但无致畸性关联。没有足够有关孕妇服用本品的对照研究。但由于动物实验不能完全预测药物对人类的影响,,因此不推荐孕妇服用,除非评估治疗利益高于风险。