瑞戈非尼片（苏贝立）

40 mg（按C₂₁H₁₅ClF₄N₄O₃计）

对活性物质或辅料有超敏反应的患者。

瑞戈非尼是细胞膜结合的胞内的多种激酶的小分子抑制剂，这些激酶参与正常的细胞功能以及肿瘤发生、肿瘤血管生成、肿瘤转移和肿瘤免疫等病理过程。体外试验中，瑞戈非尼及其人体主要的活性代谢物 M-2 和 M-5 在临床使用浓度下均可抑制 RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1 和 CSF1R 等激酶活性。瑞戈非尼抑制大鼠肿瘤组织血管生成，抑制小鼠异种移植人结直肠癌、人胃肠道间质瘤和肝细胞癌的肿瘤生长，瑞戈非尼能抑制小鼠异种移植和原位移植人结直肠癌模型的肿瘤转移。

在临床前研究中瑞戈非尼对包括结直肠癌、胃肠道间质瘤以及肝细胞瘤模型在内的广普肿瘤模型显示出强效的抗肿瘤性，此活性可能受瑞戈非尼抗血管发生和抗增殖作用的介导。此外，瑞戈非尼可降低肿瘤相关性巨噬细胞的水平，并且在体内显示出抗转移作用。主要人代谢产物（M-2 和 M-5）在体外和体内模型中显示出与瑞戈非尼相似的有效性。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

以 4 片 40 mg 的片剂给予单次口服剂最 160 mg 后，瑞戈非尼在约 3 至 4 小时达到约 2.5 mg/L 的平均血浆峰浓度。60 mg 或 100 mg 单剂量给药后，片剂与口服液的平均相对生物利用度分别为 69% 和 83%。

与高脂早餐或空腹条件相比，低脂早餐后瑞戈非尼及其主要有药理活性的代谢产物（M-2 和 M-5）的浓度最高。与空腹相比，随高脂早餐给药后瑞戈非尼的暴露量增加 48%，随低脂早餐给药后增加 36%。另外与空腹相比，瑞戈非尼随低脂早餐给药后，代谢产物 M-2（氮氧化物）和 M-5（氮氧化物和 N-去甲基化）的暴露量较高，而随高脂饮食给药后较低。

瑞戈非尼及其主要循环代谢产物的血浆浓度曲线显示，由于肝肠循环在 24 小时给药间隔内有多个峰值。瑞戈非尼与人血浆蛋白的体外蛋白结合率高（99.5%）。M-2 和 M-5 的体外蛋白结合率（分别为 99.8% 和 99.95%）高于瑞戈非尼。代谢产物 M-2 和 M-5 是 P-gp 的弱底物。代谢产物 M-5 是弱 BCRP 底物。

瑞戈非尼主要在肝脏中通过 CYP3A4 介导的氧化代谢途径代谢，以及 UGTIA9 介导的葡萄糖醛酸苷化进行代谢。研究鉴定出血浆中瑞戈非尼的两种主要的和六种次要的代谢产物。人血浆中瑞戈非尼的主要循环代谢产物为 M-2（氮氧化物）和 M-5（氮氧化物和 N-去甲基化），有药理活性，稳态浓度与瑞戈非尼相似。M-2 进一步经 CYP3A4 介导的氧化代谢途径代谢，并经 UGT1A9 个导的葡萄糖醛酸苷化代谢。

代谢产物在胃肠道中可能由微生物菌丛还原或水解，使游离的活性物质和代谢产物被重新吸收（肝肠循环）。

口服后，在不同研究中，瑞戈非尼及其代谢产物-2 的平均消除半衰期在 20 至 30 小时的范围内。M-5 的平均消除半衰期约 60 小时（在 40 至 10 小时的范围内）。

在给药后 12 天内回收了约 90% 的放射性剂量，约 71% 的剂量经粪便排泄（47% 作为母体化合物，24% 作为代谢产物），约 19% 的剂量作为葡萄糖醛酸苷经尿液排泄。葡萄糖醛酸苷的尿排泄在稳态条件下降至 10% 以下。在粪便中发现的母体化合物可能来源于葡萄糖醛酸苷的肠降解或代谢产物 M-2（氮氧化物）的还原以及未吸收的瑞戈非尼。

M-5 在胃肠道中可能由微生物菌丛还原成 M-4，使 M-4 再吸收（肝肠循环）。M-5 主要经 M-4 作为 M-6（羧酸）经粪便排泄。

在直至 60 mg 剂量下，瑞戈非尼的稳态全身暴露量呈剂量比例性增加，在大于 60 mg 剂量下，升高小于剂量比例性。瑞戈非尼的稳态累积导致血浆浓度升高至约 2 倍，与消除半衰期和给药频率一致。稳态时，160 mg 瑞戈非尼口服给药后，瑞戈非尼达到约 3.9 mg/L（8.1μmoL）的平均峰血浆水平，平均血浆浓度的峰谷比小于 2。

两种代谢产物（M-2 和 M-5）表现出非线性累积，可能是由肝肠循环或 UGT1A9 途径饱和造成的。尽管单剂量瑞戈非尼给药后 M-2 和 M-5 的血浆浓度显著低于母体化合物浓度，但 M-2 和 M-5 的稳态血浆浓度仍与瑞戈非尼相当。

在临床研究中，肝功能 Child-Pugh A 患者与肝功能正常患者间在瑞戈非尼及其代谢产物 M-2 和 M-5 的暴露量方面相当。

肝功能 Child-Pugh B 患者的有限数据表明，单次 100 mg 剂量的瑞戈非尼给药后，其暴露量与肝功能正常患者相似。没有关于肝功能 Child-Pugh C 肝损伤患者的数据。瑞戈非尼主要经肝脏消除，此类患者人群体内的暴露量可能增加。

可用临床数据和基于生理学的药代动力学模型表明，轻度或中度肾损伤患者与肾功能正常患者间在瑞戈非尼及其代谢产物 M-2 和 M-5 的稳态暴露量相似。在重度肾损伤患者中，瑞戈非尼的暴露量与肾功能正常患者相似，而稳态条件下 M-2 和 M5 的暴露量较肾功能正常思者下降约 30%，认为该结果无意义。

尚未研究瑞戈非尼在重度肾损伤或晚期肾病患者体内的药代动力学。然而，基于生理学的药代动力学建模预测这些患者体内的暴露量没有任何显著变化。

在 29 至 85 岁的研究年龄范围内年龄不影响瑞戈非尼的药代动力学。

瑞戈非尼的药代动力学不受性别影响。

与高加索人相比，不同亚洲人群（中国人、日本人、韩国人）体内的瑞戈非尼暴露量分布在相同的范围内。

在一项专门的男性和女性癌症患者 QT 研究中，160 mg 瑞戈非尼给药后，在稳态时未见 QTc 延长效应。

一般毒性：在大鼠 26 周重复给药毒性试验中可见剂量依赖性房室瓣增厚，瑞戈非尼在相当于人临床推荐剂量时暴露量 12% 的剂量下，50% 的动物出现房室瓣增厚。

大鼠 28 天重复给药毒性试验显示，瑞戈非尼 4 mg/kg 时（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 25%）可见牙质改变及血管扩张。犬 13 周重复给药毒性试验中，瑞戈非尼 20 mg/kg 时（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 43%）可见相似的牙质改变。瑞戈非尼可引起动物股骨垢生长板持续生长并增厚。幼龄动物给药后可见更明显的牙齿、骨骼、生殖系统的毒性反应，提示瑞戈非尼对儿童和青少年有潜在的安全风险。

遗传毒性：瑞戈非尼体外和体内遗传毒性试验结果阴性，瑞戈非尼人体主要代谢产物 M-2 中国仓鼠 V9 细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性：瑞戈非尼在低于人预期暴露量（临床推荐剂量时）时，引起大鼠、兔的胚胎死亡，并有致畸作用，如泌尿系统、心脏与大血管、骨骼的畸形发生率增加。妊娠大鼠单次给药的分布试验中，瑞戈非尼胎仔血脑屏障通过率高于母体。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠中瑞戈非尼 1 mg/kg（按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 6%）可见胚胎完全丢失（100% 重吸收），免中 1.6 mg/kg（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 25%）可见胚胎完全丢失（100% 重吸收）。

妊娠大鼠器官形成期给予瑞戈非尼， ≥ 0.8 mg/kg 组（按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 5%）可见胎仔骨化延迟及骨骼畸形（如腭裂），发生率呈剂量依赖性增加； ≥ 1 mg/kg 组（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 10%），胎仔的囟门变大： ≥ 1.6 mg/kg 组（按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 5%）胎仔心血管畸形、外观异常、膈疝、肾盂扩张的发生率呈剂量依赖性增加。

妊娠兔器官形成期给予瑞戈非尼，最低剂量 0.4 mg/kg 组（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 7%）可见室中隔缺陷， ≥ 0.8 mg/kg 组（按 AUC 计算约人临床推荐剂量的 15%）可见心血管畸形、骨骼异常发生率增加，并可见泌尿系统异常如肾脏/输尿管缺失，肾脏偏小、畸形及位置异常，肾盂积水。两项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，成活胎仔中雄性动物的比例随剂量增加而降低。

尚未进行瑞戈非尼生育力影响试验。瑞戈非尼在与人临床推荐剂量下有相似暴露量（AUC）的剂量时，可见雄性大鼠肾小管萎缩、睾丸退化、精囊萎缩、附睾出现细胞碎片、精子减少，雌性大鼠黄体坏死增加。犬重复给药试验中，瑞戈非尼在相当于人临床推荐剂量时暴露量（AUC）的 83% 剂量时，雌雄犬出现与大鼠相似的变化。

致癌性：尚未进行瑞戈非尼致癌性试验。