奥拉帕利片（齐帕尼）

150 mg；100 mg

对药物活性成份或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后 1 个月内停止哺乳（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

奥拉帕利是一种聚 ADP 核糖聚合酶（PARP，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3）抑制剂。PARP 酶参与正常的细胞功能，如 DNA 转录和 DNA 修复。试验结果显示，奥拉帕利在体外可抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种移植瘤的生长，单药治疗或铂类化疗后用药均有效。当细胞系和小鼠移植瘤模型中存在 BRCA 相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷或者非 BRCA 相关的、铂类化疗应答相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药后可产生更强的细胞毒和肿瘤抑制作用。体外研究显示奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及 PARP 酶活性抑制以及 PARP-DNA 复合物形成增加，从而导致 DNA 损伤和癌细胞死亡。

奥拉帕利是一种人多聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP-1、PARP-2 和 PARP-3）的高效抑制剂，已证实奥拉帕利作为单药或联合化疗，可在体外抑制特定的肿瘤细胞株和动物体内肿瘤的生长。

PARP 是 DNA 单链断裂进行有效修复的必需物质，PARP 诱导修复的一个重要方面是：在染色质修饰后，PARP 会自身修饰并与 DNA 分离，从而使得碱基切除修复（BER）酶可以结合 DNA。当奥拉帕利与 DNA 相关的 PARP 活性位点结合，它可防止 PARP 与 DNA 的分离，并将其捕获在 DNA 上，从而阻滞修复。在复制细胞中，当复制叉遇到 PARP-DNA 复合物时，引起 DNA 双链断裂（DSB）的形成。在正常细胞中，通过同源重组修复（HRR）通路可以有效地修复这些 DNADSB。在缺乏有效 HRR 关键功能性组成部分的癌细胞中，如 BRCA1 或 2，DNADSB 无法得到准确或有效的修复，从而导致出现显著同源重组缺陷（HRD）。相反，替代性和易错配通路被激活，如典型的非同源性末端接合（NHEJ）通路，引起高度基因组不稳定性。同时由于肿瘤细胞相对于正常细胞已具有高负荷的 DNA 损伤，经过一系列复制后，基因组不稳定性达到不能耐受的水平，从而引起肿瘤细胞死亡。当然，HRR 通路也可能由于其他机制而被破坏，尽管致病畸变和外显率尚未完全阐明。HRR 通路功能性的缺失是卵巢癌以及可能是其他癌症对铂化疗敏感的关键决定因素之一。

研究显示，奥拉帕利单药治疗或在含铂化疗后进行治疗均可抑制体外选定肿瘤细胞系的生长，并减缓人体癌症组织的肿瘤异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。在具有BRCA1/2、ATM 或其他参与 DNA 损伤后进行的同源重组修复基因缺陷的细胞系和小鼠肿瘤模型中观察到奥拉帕利治疗后细胞毒性及抗肿瘤作用增加，并于铂类药物效应相关。体外试验显示，奥拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性，并增加 PARP-DNA 复合物的形成，进而导致 DNA 损伤和癌细胞死亡。

在 BRCA1/2 缺陷的体内模型中，与单独含铂化疗相比，含铂化疗后给予奥拉帕利可以延迟肿瘤进展，延长总生存期：且该延迟与奥拉帕利维持治疗的时间具有相关性。

对 QT 间期的影响：119 名患者 300 mg 单次给药以及 109 名患者 300 mg 每日 2 次多次给药后，评估奥拉帕利对心脏复极化的影响。未发现奥拉帕利对 QT 间期有临床相关作用。

遗传药理学：未进行该项实验且无可靠参考文献。

300 mg 片剂单次给药后奥拉帕利 AUC 和 C_max的几何平均值分别为 42.0 g*h/mL（n = 204）和 5.8 μg/mL（n = 204），300 mg 片剂每日 2 次给药后稳态 AUC 和 C_max的几何平均值分别为 49.0 μg*h/mL（n = 227）和 7.7 μg/mL（n = 227）。奥拉帕利 PK 呈时间依赖性，多次给药后稳态清除率降低 15%。300 mg 片剂每日 2 次重复给药达稳态后，观察到 AUC 平均蓄积比为 1.8。

奥拉帕利口服给药后，吸收迅速，血浆浓度中位达峰时间为 1.5 小时。

当剂量范围为 25 mg 至 450 mg 时，奥拉帕利全身暴露量（单剂量 AUC）约随剂量成比例增加，在相同剂量范围内，C_max增加略低于剂量增加比例。

本品与高脂饮食同服，奥拉帕利的吸收速率减慢（t_max延迟 2.5 小时），但未显著改变奥拉帕利吸收程度（平均 AUC 增加约 8%）。

奥拉帕利 300 mg 单次给药后，奥拉帕利表观分布容积平均值（±标准差）为 158±136L。奥拉帕利体外蛋自结合率约为 82%。

在体外研究中，已证实 CYP3A4/5 是主要负责奥拉帕利代谢的酶。

在女性患者中，¹⁴C-奥拉帕利口服给药后，血浆中循环的放射性大部分（70%）为原型奥拉帕利。¹⁴C-奥拉帕利广泛代谢，在尿液和粪便中原型药物分别占 15% 和 6%。大多数代谢归因于氧化反应以及产生的许多成份进行随后的葡糖苷酸或硫酸结合。

奥拉帕利 300 mg 单次给药后，血浆终末半衰期平均值（±标准差）为 14.9±8.2 小时，表观血浆清除率为 7.4±3.9L/h。

在¹⁴C-奥拉帕利单次给药后，86% 给予的放射性在 7 天采集期内回收，44% 经尿液，42% 经粪便。大多数物质以代谢产物排泄。

在群体药代动力学分析中，患者年龄、性别、体重或种族（包括白种人、中国和日本人）并不是显著协变量。

在一项肝功能损害试验中，与肝功能正常的患者（n = 13）相比，奥拉帕利 300 mg 单次给药后，轻度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 A：n = 10）平均 AUC 增加 15%，平均 C_max增加 13%：中度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 B：n = 8）平均 AUC 增加 8%，平均 C_max下降 13%。肝功能损害对奥拉帕利蛋白结合率无影响，因此，总血浆暴露量代表游离药物。尚无重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C）患者中的数据。

在一项肾功能损害试验中，与肾功能正常的患者（CLcr ≥ 81 mL/min：n = 12）相比，奥拉帕利 300 mg 单次给药后，轻度肾功能损害患者（根据 Cockcroft-Gault 方程定义，CLcr = 51-80 mL/min；n = 13）平均 AUC 增加 24%，平均 C_max增加 15%：中度肾功能损害患者（CLcr = 31-50 mL/min：n = 13）平均 AUC 和 C_max分别增加 44% 和 26%。没有证据显示奥拉帕利血浆蛋白结合程度与肌酐清除率之间存在相关性。尚无重度肾功能损害或终末期肾病患者（CLcr ≤ 30 mL/min）的数据。

遗传毒性：奥拉帕利 Ames 试验结果为阴性，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果阳性，可见染色体断裂作用，与奥拉帕利药理作用引起的基因组不稳定一致，提示奥拉帕利可能对人具有遗传毒性。

生殖毒性：在一项雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，交配前 14 天至妊娠第 6 天经口给予奥拉帕利，剂量高达 15 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC_{0-24 h}]的 7%）时，对交配和生育力未见影响，但可引起着床后流产增加。

在一项雄性大鼠生育力试验中，经口给予奥拉帕利，当给药剂量高达 40 mg/kg/天（全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC_{0-24 h}]的 5%），给药时间至少 70 天时，奥拉帕利对大鼠交配和生育力未见影响。

在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予奥拉帕利 0.05 和 0.5 mg/kg/天。给药剂量为 0.5 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量人体暴露量[AUC_{0-24 h}]的 0.18%）时可见胚胎-胎仔毒性，包括着床后流产增加和眼（无眼、小眼）、椎骨/肋骨（额外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融合或缺失）、颅骨（枕骨外融合）和膈膜（疝）严重畸形。其他异常或变异包括骨化不全或缺失（椎骨/胸骨、肋骨、四肢）以及椎骨/胸骨、骨盆带、肺、胸腺、肝脏、输尿管和脐动脉异常。给药剂量为 0.05 mg/kg/天时，上述眼部、肋骨和输卵管异常的发生率较低。

致癌性：尚未进行相关研究。