可必特（吸入用复方异丙托溴铵溶液）

本品为异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇组成的复方制剂。

异丙托溴铵是一种具有抗胆碱能（副交感）特性的季铵化合物。非临床研究显示其通过拮抗迷走神经释放递质乙酰胆碱而抑制迷走神经反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的毒蕈碱性受体相互作用引起的细胞内 Ca2 + 浓度增高。吸入异丙托溴铵有肺局部支气管扩张作用而非全身性作用。

硫酸沙丁胺醇是选择性β2-肾上腺素受体激动剂，作用为舒张主气管 至终末细支气管呼吸道平滑肌，并拮抗支气管收缩。

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇联合作用于肺部的毒蕈碱和β2-肾上腺素受体，产生支气管扩张作用，疗效优于单药。

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的联合治疗作用是通过气道的局部作用产生的。

吸入后，通常吸入剂量的 10-39％（依赖于剂型、吸入技术和装置）沉积在肺内，而其余的递送剂量残留在喷嘴、口腔和上呼吸道（口咽）。

沉积在肺内的部分迅速进入循环系统（数分钟内）。残留在口咽部的有效成份逐渐被吞咽并经胃肠道排泄。因此，全身暴露量是口腔和肺部生物利用度的函数。

异丙托溴铵和沙丁胺醇的联合给药不増加两者中任一药物的全身吸收，本品药效增强是由于吸入后对肺局部的联合作用所致。

母体化合物的累积肾脏排泄（0-24 小时）量约为静脉给药量的 46％，为经口服给药量的小于 1％，约为吸入给药量的 3-4％。根据以上数据，异丙托溴铵经口和吸入给药量总的全身生物利用度预计分别为 2％和 7-9％。基于此考虑，异丙托溴铵的吞咽量对全身暴露量无太大影响。

异丙托铵处置的动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。观察到血浆浓度迅速的二相减退。稳态时表观分布容积（Vdss）约为 176L（＝2.4L/kg）。药物与血浆蛋白有少量结合（低于 20％）。非临床数据表明，季铵结构的异丙托铵不能穿过胎盘或血脑屏障。

终末消除期的半衰期约为 1.6 小时。异丙托铵的总清除率为 2.3L/min，肾脏的排泄率为 0.9L/min。静脉注射量的约 60％被代谢，较大部分可能经肝脏氧化代谢。

在一项分泌平衡研究中，放射性标记的药物相关物质（包括母体药物和所有代谢物）的累积肾脏排泄（6 天）占静脉给药量的 72.1％，占口服给药量的 9.3％，占吸入给药量的 3.2％

经粪便排泌的总的放射性物质占静脉给药量的 6.3％，占口服给药量的 88.5％，占吸入给药量的 69.4％。因此，静脉给药后放射性物质的排泄主要经肾排泄。放射性标记的药物相关物质（包括母体药物和所有代谢物）消除半衰期为 3.6 小时。经尿排泄的主要代谢物与毒蕈碱性受体结合较弱且认为是无效物质。

经口吸入或口服经胃肠道给予沙丁胺醇可快速完全地被吸收，且口服生物利用度约为 50％。吸入可必特 3 小时内，沙丁胺醇血浆浓度平均峰值达 492pg/ml。动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。表观分布容积约为 156L（＝2.5L/kg）。只有 8％的药物与血浆蛋自结合。在非临床试验中，脑组织中的血浆沙丁胺醇浓度约为 5％。但该浓度可能表示沙丁胺醇在脑细胞外液中的分布。

单次吸入给药后，24 小时内喷出剂量的约 27％以原型经尿排出。终末半衰期均值约为 4 小时，平均总清除率为 480 mL/min，平均肾脏排泄率为 291 ml/min 沙丁胺醇经共价键结合代谢为沙丁胺醇 4-氧-硫酸盐。沙丁胺醇的 R（-）对映异构体（左旋沙丁胺醇）更易被代谢，因此，比 S（＋）对映异构体更迅速地从体内清除。静脉注射后约 24 小时，完全经尿排泄出。大部分药物以母体化合物形式（64.2％）被排泄出，12.0％的药物以硫酸盐结合型经尿排泄出。口服给药后，31.8％和 48.2％分别以原型和硫酸盐结合型经尿排泄出。

异丙托溴铵 Ames 试验、中国仓鼠骨髓细胞染色体畸变试验、小鼠显性致死试验、小鼠微核试验结果均为阴性。硫酸沙丁胺醇 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

雌性和雄性大鼠经口给予异丙托溴铵 50 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 3400 倍）未见对生育力的不良影响，50 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 34000 倍）剂量下可见妊娠率降低。小鼠、大鼠和兔经口分别给予异丙托溴铵 10 mg/kg/天、1000 mg/kg/天和 125 mg/kg/天（按体表面积计算，分别为成人推荐最大吸入日剂量的约 340、680 和 17000 倍），大鼠和兔分别吸入异丙托溴铵 1.5 mg/kg/天和 1.8 mg/kg/天（按体表面积计算，分别为成人推荐最大吸入日剂量的约 100 和 240 倍）末见致畸性。大鼠经口给予异丙托溴铵 ≥ 90 mg/kg/天可见胚胎毒性（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 6100 倍）

未见沙丁胺醇对大鼠生育力的显著影响。与其它β2 肾上腺素受体激动剂相同，沙丁胺醇对小鼠和兔有致畸作用。小鼠皮下注射给予沙丁胺醇 0.25 mg/kg/天或 2.5 mg/kg/天（按体表面积计算，分别约为成人推荐最大日吸入剂量的 1 或 14 倍），分别有 4.5％或 9.3％胎仔可见腭裂。兔经口给予沙丁胺醇 50 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大吸入日剂量的 1100 倍），37％胎仔可见颅裂。

在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予异丙托溴铵 6 mg/kg/天（按体表面积计算分别为成人推荐最大日吸入剂量的约 400 倍和 200 倍）未见致癌性。

在大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇 2、10 和 50 mg/kg/天（按体表面积计算分别约为成人推荐最大日吸入剂量的 20、110 和 560 倍），可见卵巢系膜平滑肌瘤发生率增加，同时给予β-受体阻滞剂可防止平滑肌瘤发生。在小鼠 18 个月致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇 500 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 2800 倍）未见致癌性。在仓鼠 99 周致癌性试验中，经口给予沙丁胶醇 50 mg/kg 天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 470 倍）未见致癌性。上述发现的临床意义尚不明确。

大鼠和犬连续 13 周联合吸入异丙托溴铵和沙丁胺醇，大鼠在 34/197ug/kg/至 354/2064ug/kg/天剂量下可见非剂量依赖性的心脏重量増加，未见给药相关组织病理学损害；

犬在 32/198ug/kg 天至 129/790ug/kg/天剂量下可见心率增加，更高剂量下可见左心室乳头肌瘢痕和或纤维化，偶见矿化。上述心脏毒性被认为与β2-肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇）的药理作用有关。异丙托溴铵已知毒性有与典型抗胆碱能作用相关的头部粘膜干燥，瞳孔散大，仅见于犬的干燥性角膜结膜炎（干眼），以及大鼠声调降低、胃肠动力抑制。