度易达（度拉糖肽注射液）

0.75 mg：0.5 mL（预填充注射笔）；

1.5 mg：0.5 mL（预填充注射笔）

临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。

根据对 II 期、III 期临床研究、长期心血管结局研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列于表 1，显示为按 MedDRA 系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列（十分常见： ≥ 1/10；常见： ≥ 1/100，<1/10；偶见： ≥ 1/1000，<1/100；罕见： ≥ 10000，<1/1000；十分罕见：<1/10000 和未知：无法从现有数据中估算）。在每个发生率组中，不良反应按发生率降序排列。根据在 II 和 III 期注册研究中的发生率计算事件的频率。

当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时，有记录的症状低血糖发生率为 5.9% 至 10.9%，比率为 0.14 至 0.62 事件/患者/年，未报告重度低血糖事件。

当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为 39.0% 和 40.3%，比率为 1.67 和 1.67 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率分别为 0% 和 0.7%，比率为 0.00 和 0.01 事件/患者/年。

当度拉糖肽 1.5 mg 与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 11.3%，比率为 0.90 事件/患者/年，无重度低血糖发作。

当度拉糖肽 1.5 mg 与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 35.3%，比率为 3.38 事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为 0.7%，比率为 0.01 事件/患者/年。

当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为 85.3% 和 80.0%，比率为 35.66 和 31.06 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率为 2.4% 和 3.4%，比率为 0.05 和 0.06 事件/患者/年。

胃肠道不良反应

分别使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，累积报告的 104 周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心（12.9% 和 21.2%）、腹泻（10.7% 和 13.7%）和呕吐（6.9% 和 11.5%）。这些事件一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前 2 周达到峰值，在接下来的 4 周内迅速下降，之后维持相对稳定。

在 2 型糖尿病患者中进行的长达 6 周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告于首次给药后的第 2-3 天，且在随后的给药中下降。

急性胰腺炎

在 II 期和 III 期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率分别为 0.07%，0.14% 和 0.19%（无论伴或不伴其他降糖治疗）。急性胰腺炎和胰腺炎在上市后数据中也有报道。

胰酶

度拉糖肽治疗与胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值较基线增加有关，增加范围为 11%-21%（参见【注意事项】）。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。

胆石症和胆囊炎

在一项中位随访时间为 5.4 年的心血管结局试验中，按既往胆囊切除术校正后，度拉糖肽组患者的胆石症发生率为 0.62/100 患者-年，安慰剂治疗组患者的胆石症发生率为 0.56/100 患者-年。度拉糖肽组和安慰剂组分别有 0.5% 和 0.3% 的患者报告急性胆囊炎严重事件。

心率增加

使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，心率平均小幅增加 2 至 4 次每分钟（bpm），窦性心动过速且伴随相对基线增加 ≥ 15bpm 的发生率分别为 1.3% 和 1.4%。

一度房室传导阻滞/PR 间期延长

使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，据观察 PR 间期相对基线平均小幅增加 2至 3ms（msec），一度房室传导阻滞发生率分别为 1.5% 和 2.4%。

免疫原性

在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为 1.6%，表明度拉糖肽分子中 GLP-1 的结构修饰和 IgG4 部分的修饰以及与天然 GLP-1 和 IgG4 的高同源性使度拉糖肽免疫反应的风险降至最低。出现抗度拉糖肽抗体的患者人数较少，抗体滴度低，对 III 期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响。发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。

在 II 期和 III 期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5% 的患者报告了全身性过敏反应事件（如荨麻疹、水肿）。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。

注射部位反应

在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9% 的患者报告了注射部位不良事件。0.7% 的患者报告了潜在的免疫介导的注射部位不良事件（如皮疹、红斑），且一般为轻度。

不良事件所致的停药

在 26 周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为 2.6%（0.75 mg）和 6.1%（1.5 mg），安慰剂组为 3.7%。在整个研究期间（至 104 周），度拉糖肽组不良事件所致停药的发生率为 5.1%（0.75 mg）和 8.4%（1.5 mg）。对于度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg，最常见的导致停药的不良反应分别为恶心（1.0%、1.9%）、腹泻（0.5%、0.6%）、呕吐（0.4%、0.6%），且一般报告于最初的 4-6 周。

上市后用药经验

本品获批后使用期间报告了以下其他不良反应。由于这些事件是自愿报告的，其来源人群大小不确定，因此，通常无法可靠估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

• 速发严重过敏反应、血管性水肿。

• 急性肾脏衰竭或慢性肾衰竭恶化，有时需要血液透析。

• 肝胆：胆囊炎、需要行胆囊切除术的胆石症、胆汁淤积、肝酶升高、肝炎。

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。

本品禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史的患者或者 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者（参见【注意事项】）。

度拉糖肽是一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与内源性 GLP-1（7-37）具有 90% 的氨基酸序列同源性。在胰腺β细胞中，GLP-1 受体是一类膜结合细胞表面受体，可与腺苷酸环化酶偶联。度拉糖肽可激活 GLP-1 受体，增加β细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量，导致葡萄糖依赖性胰岛素释放；度拉糖肽还可抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空。

在 2 型糖尿病患者中，度拉糖肽经皮下注射后，在 48 小时内达到血浆浓度峰值。2 型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽 1.5 mg 后，平均峰值（C_max）和总（AUC）暴露分别约为 114 ng/mL 和 14000ngh/mL。度拉糖肽（1.5 mg）每周一次给药 2 至 4 周达到稳态血浆浓度。度拉糖肽（1.5 mg）单次给药，经腹部、大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 单次皮下给药后，平均绝对生物利用度分别为 47% 和 65%。

2 型糖尿病患者度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 皮下给药达稳态后，平均分布容积为 19.2L 和 17.4L。

目前认为度拉糖肽通过蛋白质分解代谢途径降解为其组成成分氨基酸。

稳态时度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 的平均表观清除率分别为 0.111L/h 和 0.107L/h，清除半衰期分别为 4.5 和 4.7 天。

老年患者

年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。

性别和种族

性别和种族对度拉糖肽的药代动力学没有临床意义的影响。

药代动力学分析显示，虽然体重或 BMI 对血糖控制不具有临床相关影响，体重或体重指数（BMI）和度拉糖肽暴露之间存在反比关系，具有统计学意义。

肾功能损害患者

在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，结果显示健康受试者和轻度至重度肾功能损害患者（肌酐清除率 < 30 mL/min），包括终末期肾病（需要透析） 患者之间药代动力学大致相似。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度和 ESRD 肾功能损害亚组患者的度拉糖肽全身暴露量分别增加 20%、28%、14% 和 12%。相应的 C_max值分别增加 13%、23%、20% 和 11%。此外，在一项在 2 型糖尿病和中度至重度肾功能损害患者中开展的为期 52 周的 III 期研究中，每周一次 0.75 mg 和 1.5 mg 本品的 PK 特征与前期临床研究中的 PK 特征相似。

肝功能损害患者

在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，与健康对照组相比，肝功能损害患者度拉糖肽平均 C_max和 AUC 分别下降了 30% 至 33%，具有统计学意义。随着肝功能损害增加，度拉糖肽 t_max普遍增加。然而，未见度拉糖肽暴露与肝功能损害程度之间的变化趋势。认为这些效果不具临床相关性。

儿科人群

未在儿科人群中进行度拉糖肽药代动力学的相关研究。

在首次给药后，度拉糖肽通过持续降低 2 型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖浓度改善血糖控制，且每周一次给药可维持降糖效果。

度拉糖肽药效学研究证明，在 2 型糖尿病患者中，第一时相胰岛素分泌恢复，超过用安慰剂的健康受试者的水平，且改善葡萄糖静脉注射后的第二时相胰岛素分泌。在同一研究中，相比于安慰剂，度拉糖肽 1.5 mg 单次给药最大程度的增加β细胞胰岛素分泌且增强β细胞功能。

与药代动力学特征一致，度拉糖肽的药效学特征支持每周一次给药（参见【药代动力学】）。

单药治疗

在一项为期 52 周的活性对照单药治疗研究中，对度拉糖肽与二甲双胍进行比较。度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 降低 HbA1c 效果优于二甲双胍（1500-2000 mg/天），且在 26 周时相比于二甲双胍，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 组更多患者达到 HbA1c<7.0% 和 ≤ 6.5% 的目标，具有统计学意义。

一项为期 26 周的随机双盲活性对照研究，在经过饮食和运动或口服降糖药单药治疗后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中，对度拉糖肽与格列美脲进行比较。度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 降低 HbA1c 效果优于格列美脲（1-3 mg/天），且相比于格列美脲，度拉糖肽 1.5 mg 组有更多的患者达到 HbA1c<7.0% 和 ≤ 6.5% 目标，具有统计学意义。

与二甲双胍联用

在一项持续 104 周的安慰剂和活性对照（西格列汀每日 100 mg）研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。52 周时，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 降低 HbA1c 的效果优于西格列汀，且更多的患者达到 HbA1c<7.0% 和 ≤ 6.5% 目标，具有统计学意义。降糖效果持续到研究结束（104 周）。

在一项 26 周的活性对照（利拉鲁肽 1.8 mg，每日一次）研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽 1.5 mg 降低 HbA1c 和 HbA1c<7.0% 和 ≤ 6.5% 的达标患者比例与利拉鲁肽相似。

与二甲双胍和磺脲类联用

一项 78 周的活性对照研究中，在二甲双胍和磺脲类药物治疗的基础上，进行度拉糖肽与甘精胰岛素的比较。52 周时，度拉糖肽 1.5 mg 降低 HbA1c 的效果优于甘精胰岛素，且该效果一直持续到 78 周；而度拉糖肽 0.75 mg 降低 HbA1c 的效果非劣效于甘精胰岛素。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽 1.5 mg 治疗时，在 52 周和 78 周有更多的患者达到 HbA1c<7.0% 和 ≤ 6.5% 的目标，具有统计学意义。

与二甲双胍和/或磺脲类联用

一项 52 周的活性对照研究，在二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的基础上，对度拉糖肽与甘精胰岛素进行比较。26 周时，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 降低 HbA1c 效果优于甘精胰岛素，且持续到 52 周。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 治疗时，在 26 周和 52 周有更多的患者达到 HbA1c<7.0% 和 ≤ 6.5% 目标，具有统计学意义。

与磺脲类联用

一项 24 周的安慰剂对照研究中，在磺脲类药物治疗的基础上，评估度拉糖肽的安全性和有效性。24 周时，度拉糖肽 1.5 mg 联合格列美脲治疗的降低 HbA1c 效果优于安慰剂联合格列美脲。与安慰剂相比，度拉糖肽 1.5 mg 治疗时，在 24 周有更多的患者达到 HbA1c<7.0% 和 ≤ 6.5% 的目标。

与基础胰岛素联用（伴或不伴二甲双胍）

在一项 28 周的安慰剂对照研究中，对度拉糖肽 1.5 mg 与安慰剂分别作为滴定的基础甘精胰岛素（88% 患者伴二甲双胍，12% 患者不伴二甲双胍）的联合治疗进行了比较，评估对血糖控制和安全性的影响。为优化甘精胰岛素剂量，两组均滴定到空腹血糖 < 5.6mmol。安慰剂组患者的甘精胰岛素基线平均剂量为 37 单位/日，度拉糖肽 1.5 mg 组患者为 41 单位/日。HbA1c<8.0% 的患者初始甘精胰岛素剂量减少了 20%。在 28 周治疗期结束时，安慰剂组和度拉糖肽 1.5 mg 组患者的剂量分别为 65 单位/日和 51 单位/日。在 28 周时，与安慰剂相比，每周一次度拉糖肽 1.5 mg 治疗组患者的 HbA1c 显著降低，且具有统计学意义，并且有更多的患者达到 HbA1c<7.0% 和 < 6.5% 的目标（表 9）。

接受度拉糖肽 1.5 mg 联合甘精胰岛素治疗时，有记录的症状性低血糖发生比率为 3.38 事件/患者/年，而安慰剂联合甘精胰岛素为 4.38 事件/患者/年。度拉糖肽 1.5 mg 联合甘精胰岛素治疗组中有 1 名患者报告重度低血糖，与安慰剂联合治疗组中未报告重度低血糖事件。

与餐时胰岛素联用（伴或不伴二甲双胍）

一项 52 周的活性对照研究中，患者在进入研究之前每天注射 1 或 2 次胰岛素，患者停用研究前的胰岛素治疗方案，并被随机分配至度拉糖肽每周一次或甘精胰岛素每日一次治疗组，均联合餐时赖脯胰岛素每日三次（伴或不伴二甲双胍）治疗。26 周时，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 降低 HbA1c 优于甘精胰岛素，且该效应持续至 52 周。与甘精胰岛素相比，26 周时度拉糖肽组有更多的患者达到 HbA1c<7.0% 或 ≤ 6.5% 的目标，52 周时度拉糖肽组有更多患者达到 HbA1c<7.0% 的目标（表 10）。

度拉糖肽 1.5 mg、0.75 mg 以及甘精胰岛素治疗时，有记录的症状性低血糖的发生比率分别为 31.06、35.66 和 40.95 事件/患者/年。度拉糖肽 1.5 mg、0.75 mg 和甘精胰岛素治疗时，分别有 10、7、15 名患者报告了重度低血糖。

度拉糖肽治疗显著降低空腹血糖。对空腹血糖的影响主要发生在前 2 周。空腹血糖的改善持续至 104 周。

度拉糖肽治疗显著降低平均餐后血糖（从基线至主要时间点的变化-1.95 mmol/L 至-4.23 mmol/L）。

临床研究显示，度拉糖肽增强胰岛β细胞功能，由稳态模型评估（HOMA2-%B）测得。对β细胞功能的影响持续至 104 周。

研究期间，度拉糖肽 1.5 mg 与持续体重减轻有关（从基线至最终时间点的变化-0.35 kg 至-2.90 kg）。度拉糖肽 0.75 mg 治疗时，体重变化范围为 0.86 kg 至-2.63 kg。度拉糖肽治疗患者的体重减轻与恶心无关，然而伴有恶心患者的体重下降更多。

与艾塞那肽每日两次相比，度拉糖肽显著提高总体治疗满意度。此外，高血糖和低血糖的频率显著较低。

在一项 755 例 2 型糖尿病患者的研究中，采用动态血压监测评估度拉糖肽对血压的影响。16 周时，度拉糖肽降低收缩压（SBP）（与安慰剂相比，-2.8 mmHg）。舒张压（DBP）没有差异。最终 26 周时显示了类似的收缩压和舒张压结果。

II 期和 III 期研究的荟萃分析

在一项 II 期和 III 期临床研究的荟萃分析中，共有 51 名患者（度拉糖肽：26[N = 3885]；所有对照组：25[N = 2125]）发生至少一例心血管（CV）事件（心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不稳定心绞痛住院）。结果表明，与对照治疗相比，度拉糖肽不增加心血管风险（HR：0.57；CI：[0.30，1.10]）。

心血管结局研究

度拉糖肽长期心血管结局研究是一项安慰剂对照、双盲临床试验。在 2 型糖尿病标准治疗的基础上，2 型糖尿病患者随机分配接受度拉糖肽 1.5 mg（4949 名）或安慰剂（4952 名）治疗（本研究中未使用 0.75 mg 剂量）。中位研究随访时间为 5.4 年。

患者平均年龄为 66.2 岁，平均 BMI 为 32.3 kg/m²，女性占 46.3%。3114 名（31.5%）患者确诊患有 CV 疾病。中位基线 HbA1c 为 7.2%。度拉糖肽治疗组纳入了 ≥ 65 岁（2619 名）和 ≥ 75 岁（484 名）的患者，以及纳入了有轻度（n = 2435 名）、中度（1031 名）或重度（50 名）肾功能不全的患者。 

主要终点是从随机到首次出现任何主要心血管不良事件（MACE）的时间：CV 死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。度拉糖肽降低 MACE 风险优效于安慰剂（HR：0.88；95%CI：[0.79，0.99]）（图 1）。每个 MACE 组成均有助于 MACE 降低，如图 2 所示。

在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗组从基线到 60 个月时 HbA1c 水平持续显著降低（-0.29%vs0.22%；治疗差异估计值-0.51%[-0.57；-0.45]；p<0.001）。与安慰剂组相比，度拉糖肽组接受额外血糖干预的患者比例明显降低（度拉糖肽组：2086 名[42.2%]；安慰剂组：2825 名[57.0%]；p<0.001）。

肾功能损害患者用药

在一项 52 周的临床试验中，在伴有中度到重度慢性肾脏疾病（eGFR[根据 CKD-EPI]<60 且 ≥ 15 mL/min/1.73m²）患者中评价了度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 相比于使用滴定剂量的甘精胰岛素的血糖控制效应和安全性。基线时的总体平均 eGFR 是 38 mL/min/1.73m²，30% 的患者的 eGFR<30 mL/min/1.73m²。

在第 26 周时，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 在降低 HbA1c 方面非劣于甘精胰岛素，且在第 52 周时仍保持该效应。在第 26 周和第 52 周时，两个度拉糖肽剂量组和甘精胰岛素组达到 HbA1c 目标值 < 8.0% 的患者比例相似。

接受度拉糖肽 1.5 mg、度拉糖肽 0.75 mg 和甘精胰岛素治疗时，有记录的症状性低血糖发生比率分别为 4.44、4.34 和 9.62 事件/患者/年。度拉糖肽 1.5 mg 组中未报告重度低血糖病例，而度拉糖肽 0.75 mg 组和甘精胰岛素组中各有 6 名和 17 名患者报告了重度低血糖。肾功能不全患者中度拉糖肽的安全性与其他度拉糖肽研究相似。

生殖毒性 

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，度拉糖肽剂量高达 16.3 mg/kg（以 AUC 计，为人最大推荐剂量（MRHD）1.5 mg/周的 130 倍），未见对精子形态、交配、生育力、妊娠、胚胎存活的不良影响。在雌性动物中， ≥ 4.9 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 32 倍）的母体动物毒性（可见摄食量和体重增加减少）剂量下，可见动情周期延长，平均黄体数、平均着床数以及活胎数剂量依赖性的降低。 

妊娠大鼠于器官发生期分别每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.49、1.63、4.89 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD1.5 mg/周的 4、14、44 倍）， ≥ 1.63 mg/kg 可见胎仔体重减轻，这与药理作用导致的母体摄食量和体重增加减少有关。4.89 mg/kg 剂量下还可见骨化不全和着床后丢失率增加。妊娠兔于器官发生期分别每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.04、0.12、0.41 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 的 1、4、13 倍），0.41 mg/kg 剂量下可见肺小叶发育不全的胎仔内脏畸形及椎骨和/或肋骨骨骼畸形，该剂量下母体动物可见药理作用相关的摄食量和体重增加减少。 

在大鼠围产期毒性试验中，F0 代母鼠每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.2、0.49、1.63 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 的 2、4、16 倍），1.63 mg/kg 给药组 F1 代，出生后平均体重可见统计学意义的降低（雄性至出生后 63 天，雌性至出生后 84 天），前后肢握力下降，雄性可见包皮分离延迟，雌性可见惊吓反应降低。这些生理发现可能与该组 F1 代相比对照组体型较小有关，因为这些结果仅在出生后早期评估中出现，在后期评估中未见以上反应。在开展的两项水迷宫记忆评估试验的一项试验中，与平行对照组相比，1.63 mg/kg 组雌性 F1 代平均逃避时间延长，平均错误数增高，这些结果可能与药理作用导致的 F0 代母鼠摄食量和体重增加减少有关，雌性 F1 代大鼠中出现的记忆障碍与人的相关性尚不清楚。

在大鼠 2 年致癌性试验中，雌雄大鼠每周两次皮下注射度拉糖肽 0.05、0.5、1.5、5 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD1.5 mg/周的 0.5、7、20、58 倍）， ≥ 7 倍 MRHD（以 AUC 计）剂量下，大鼠可见剂量和给药时间依赖的甲状腺 C 细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）发生率增加； ≥ 0.5 mg/kg 剂量，可见 C-细胞腺瘤有统计学意义增加；5 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 58 倍）剂量下，可见与甲状腺 C 细胞癌数量增加，尽管无统计学意义，但认为与给药相关。

在 RasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，每周两次皮下注射度拉糖肽 0.3、1、3 mg/kg，各剂量下均未见甲状腺 C 细胞增生或肿瘤发生率增加。

大鼠中发现的甲状腺 C 细胞肿瘤与人相关性尚不明确。