亿珂（伊布替尼胶囊）

以下具有临床意义的不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

因为临床试验的实施条件大不相同，所以在一项药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良事件发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良事件发生率。

下面描述的数据反映了在 MCL 患者中的 2 期临床试验（PCYC-1104-CA）和 3 期临床试验（MCL-3001）中伊布替尼的暴露情况。

MCL 患者最常发生的不良反应（ ≥ 20%）是腹泻、出血（如青肿）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。

最常见的 3 级或 4 级不良反应（ ≥ 5%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。

接受伊布替尼治疗的 250 例 MCL 患者中，7 例（3%）患者因不良反应停药。导致停药的最常见的不良反应包括出血、感染性肺炎和血小板减少症。6% 的患者因不良反应减量。

以下数据反映了在临床试验 PCYC-1104-CA 中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入 111 例既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者，每日接受伊布替尼 560 mg 治疗，中位治疗持续时间为 8.3 个月。

最常发生的不良反应（ ≥ 20%）是血小板减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、骨骼肌肉疼痛、外周水肿、上呼吸道感染、恶心、青肿、呼吸困难、便秘、皮疹、腹痛、呕吐和食欲下降（参见表 1 和 2）。

最常见的 3 级或 4 级非血液学不良反应（ ≥ 5%）是感染性肺炎、腹痛、房颤、腹泻、疲乏和皮肤感染。

使用伊布替尼治疗曾发生致死性和严重肾衰竭事件。9% 的患者肌酐水平升高至正常上限值的 1.5-3 倍。

采用伊布替尼每日 560 mg 单药治疗 MCL 的试验（N = 111）中发生率 ≥ 10% 的不良反应见表 1。

患者发生治疗期间 4 级血小板减少症（6%）和中性粒细胞减少症（13%）。

试验中 10 例患者（9%）因为不良反应停药（N = 111）。导致停药的最常见不良反应是硬膜下血肿（1.8%）。14% 的患者发生导致剂量降低的不良反应。

发生淋巴细胞增多症，淋巴细胞计数超过 400000/mcL 的 MCL 患者出现过颅内出血、困倦、步态不稳和头痛。但是，其中一些事件是在疾病进展的情况下发生的。

40% 的患者在研究中尿酸升高，包括 13% 的尿酸值高于 10 mg/dL。15% 的患者报告了高尿酸血症不良反应。

下面描述的不良反应反映了在临床试验 MCL-3001 中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者，中位治疗持续时间为 14.4 个月。

下文所述数据反映了 CLL 或 SLL 患者的一项单组、开放临床试验（PCYC-1102-CA）和三项随机、对照临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA 和 CLL-3001）中伊布替尼的暴露情况（总病例数 = 1278，其中 668 例患者接受了伊布替尼治疗）。PCYC-1102-CA 包含 51 例既往经治 CLL/SLL 患者，PCYC-1112-CA 包含 391 例随机接受伊布替尼或奥法木单抗单药治疗的既往经治 CLL 或 SLL 患者，PCYC-1115-CA 包含 269 例随机接受伊布替尼或苯丁酸氮芥单药治疗的 65 岁或以上的 CLL 或 SLL 初治患者，CLL-3001 包括 578 例随机接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 患者。

试验 PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA 和 CLL-3001 中接受伊布替尼治疗的 CLL 或 SLL 患者最常发生的不良反应（ ≥ 20%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA 和 CLL-3001 中有 4-10% 的伊布替尼治疗患者由于不良反应而停药，其中包括感染性肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少症（各 1%）。大约 6% 的患者因不良反应而降低剂量。

既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 的患者接受伊布替尼每日 420 mg 单药治疗的 CLL 或 SLL 试验（N = 51）中，发生率 ≥ 10%（中位治疗持续时间为 15.6 个月）的不良反应和实验室检查异常见表 4 和表 5。

患者发生治疗期间 4 级血小板减少症（8%）和中性粒细胞减少症（12%）。

表 6 和表 7 描述了试验 PCYC-1112-CA 中既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 患者接受伊布替尼治疗后的不良反应和实验室检查异常，伊布替尼和奥法木单抗的中位暴露持续时间分别为 8.6 个月和 5.3 个月。

试验 PCYC-1115-CA

下文表 8 和表 9 描述了试验 PCYC-1115-CA 中伊布替尼治疗的不良反应（中位暴露持续时间为 17.4 个月）。苯丁酸氮芥的中位暴露持续时间为 7.1 个月。

表 10 描述了试验 CLL-3001 中既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 患者接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗后的不良反应，伊布替尼和安慰剂组的中位暴露持续时间分别为 14.7 个月和 12.8 个月。

接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的患者分别有 7% 和 2% 发生了不同级别的房颤，其中 3 级和 4 级房颤的发生率分别是 3% 和 1%。

下文所述数据反映了一项开放性临床研究（PCYC-1118E）中 63 例既往经治 WM 患者和一项随机 III 期临床研究（PCYC-1127-CA）中 75 例初治或既往经治 WM 患者的伊布替尼暴露情况。研究 PCYC-1127-CA 还有一个额外的单药治疗组，包含 31 例既往使用含利妥昔单抗的方案治疗失败的既往经治 WM 患者。

WM 研究（PCYC-1118E 和 PCYC-1127-CA）中最常发生的不良反应（ ≥ 20%）为出血（如青肿）、腹泻、骨骼肌肉疼痛、皮疹、恶心和中性粒细胞减少症。

最常见的 3/4 级不良反应（ ≥ 5%）为中性粒细胞减少症、感染性肺炎、高血压、房颤和血小板减少症。

在 WM 研究（PCYC-1118E 和 PCYC-1127-CA）中，接受伊布替尼治疗的患者中 4% 因不良反应中止治疗。11% 的患者因不良反应减少剂量。

下表 11 和表 12 描述的不良反应和实验室检查异常反映了伊布替尼在研究 1118（中位暴露时间为 11.7 个月）和研究 1127 单药治疗组（中位暴露时间为 33 个月）中暴露的情况。 

下文表 13 描述了研究 1127 中初治或既往经治 WM 患者暴露于伊布替尼 + 利妥昔单抗（中位暴露时间为 25.8 个月）和暴露于安慰剂 + 利妥昔单抗（中位暴露时间为 15.5 个月）发生的不良反应。

接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的患者中有 1% 观察到 3 级或 4 级输液反应。在接受安慰剂联合利妥昔单抗治疗患者中有 16% 观察到 3 或 4 级输液反应。

在随机对照试验（n = 1605；805 例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为 14.8 个月，800 例对照组患者为 5.6 个月）中，伊布替尼组和对照组患者中任何级别的室性快速性心律失常（室性期外收缩，室性心律失常，室颤，室扑和室性心动过速）的发生率分别是 1.0% 和 0.5%，发生 3 级或以上事件的受试者比例为 0.2% 和 0%。此外，伊布替尼治疗组和对照组患者任何级别房颤和房扑的发生率为 9% 和 1.4%，3 级或以上事件的发生率为 4.1% 和 0.4%。

在随机对照试验（n = 1605；805 例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为 14.8 个月，800 例对照组患者为 5.6 个月）中，伊布替尼治疗组患者中任何级别腹泻的发生率为 39%，而对照组为 18%。伊布替尼治疗组患者 3 级腹泻发生率为 3%，而对照组是 1%。伊布替尼治疗组患者与对照组任何级别腹泻的至首次发作中位时间分别为 21 天（范围：0-708）和 46 天（范围：0-492），3 级腹泻则分别是 117 天（范围：3-414）和 194 天（范围：11-325）。在报告腹泻的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有 85% 和 89% 的患者痊愈，15% 和 11% 的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组任何级别腹泻从发作至痊愈的中位时间分别是 7 天（范围：1-655）和 4 天（范围：1-367），3 级腹泻则是 7 天（范围：1-78）和 19 天（范围：1-56）。不到 1% 的受试者因腹泻终止伊布替尼治疗，而对照组为 0%。

在随机对照试验（n = 1605；805 例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为 14.8 个月，800 例对照组患者为 5.6 个月）中，伊布替尼治疗组中 11% 的患者出现任何级别的视物模糊和视力下降（1 级有 10%，2 级有 2%，无 ≥ 3 级事件），对照组为 6%（1 级有 6%，2 级和 3 级 ＜ 1%）。伊布替尼治疗组患者与对照组至首次发作中位时间分别为 91 天（范围：0-617）和 100 天（范围：2-477）。在报告视觉障碍的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有 60% 和 71% 的患者痊愈，40% 和 29% 的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组受试者相比，从发作至痊愈的中位时间分别为 37 天（范围：1-457）和 26 天（范围：1-721 天）。

在 160 例既往经治的 CLL 或 SLL 患者（其中包括 36 例 17p 缺失的 CLL 患者）中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III 期研究（PCI-32765CLL3002）。患者按 2：1 的比例随机分配接受伊布替尼或利妥昔单抗，其中，中国入组的患者占 82%。

下文表 14 和 15 所述不良反应和实验室异常反映了研究 PCI-32765CLL3002 中 128 例中国患者的安全性数据，伊布替尼和利妥昔单抗的中位用药时长分别为 12.6 和 4.6 个月。

在伊布替尼获批后用药期间识别了下列不良反应。鉴于这不良反应来源于自发报告且报告人群数量未知，因此无法可靠估计其频率或确定不良反应与药物暴露的因果关系。

眼器官疾病：眼部出血

心脏疾病：室性快速性心律失常（包括多个术语，包括致死性结局事件）、心力衰竭

肝胆系统疾病：肝衰竭，包括急性和/或致死性事件、肝硬化

呼吸系统疾病：间质性肺疾病（包括死亡结果的事件）（包括多个术语）

代谢和营养类疾病：肿瘤溶解综合征（见【注意事项】）

免疫系统疾病：速发过敏反应性休克、血管性水肿、荨麻疹

皮肤和皮下组织类疾病：Stevens-Johnson 综合征（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多个术语）、嗜中性皮肤病（包括多个术语）、皮肤血管炎

感染：乙型肝炎再激活

神经系统疾病：周围神经病、脑血管意外（包括死亡结果的事件）、短暂性脑缺血性发作、缺血性卒中（包括死亡结果的事件）

伊布替尼与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制 BTK 的酶活性。BTK 是 B 细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子。BTK 通过 B 细胞表面受体信号激活 B 细胞迁徙、趋化和黏附所必需的通路。非临床研究结果显示，伊布替尼抑制了恶性 B 细胞的体内增殖和存活以及体外细胞迁徙和基底黏附。

伊布替尼可抑制胶原诱导的血小板聚集，健康供者、使用华法林的供者和重度肾功能不全供者的血液样本的IC50 分别是 4.6μM（2026 ng/mL）、0.8μM（352 ng/mL）、3μM（1321 ng/mL）。伊布替尼不能有效抑制 ADP、花生四烯酸、利托霉素和 TRAP-6 诱导的血小板聚集。

伊布替尼为小分子 BTK（Bruton 酪氨酸激酶）抑制剂。（参见【药理毒理】中的药理作用）

在复发性 B 细胞淋巴瘤患者中，伊布替尼 2.5 mg/kg/天以上剂量（平均体重 70 kg 以上时， ≥ 175 mg/天）给药 24 小时内，外周血单核细胞 BTK 活性位点的占有率在 90% 以上。（参见【药理毒理】中的药理作用）。

在 B 细胞恶性肿瘤患者中，伊布替尼在 840 mg（最高批准剂量的 1.5 倍）剂量范围内，暴露量随剂量增加而增加。接受 560 mg 剂量的 MCL 患者实测的稳态 AUC 均值（变异系数 %）为 865（69%）ng·h/mL，接受 420 mg 剂量的 CLL/SLL 患者为 708（71%）ng·h/mL，接受 420 mg 剂量的 WM 患者为 707（72%）ng·h/mL。不与 CYP3A 抑制剂合用时，伊布替尼 420 mg 或 560 mg 每日一次给药在 1 周后达到稳态浓度，蓄积比为 1-1.6。

健康受试者空腹服用伊布替尼的绝对生物利用度为 2.9%（90% CI：2.1，3.9）。伊布替尼口服给药的吸收中位 T_max是 1-2 小时。

与整夜禁食后服用伊布替尼相比，与高脂高热量膳食（800 卡路里至 1000 卡路里，50% 的膳食总热量来自脂肪）同服后伊布替尼的 C_max增加 2-4 倍，AUC 增加约 2 倍。

体外研究表明伊布替尼不是 P 糖蛋白（P-gp）或者乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。

伊布替尼在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为 97.3%，在 50-1000 ng/mL 范围内没有浓度依赖性。分布容积（V_d）为 683L，稳态表观分布容积（V_d，ss/F）约为 10000L。

空腹状态下静脉清除率为 62L/h，进食状态下为 76L/h。与高首过效应相一致，空腹状态下和进食状态下的表观口服清除率分别是 2000 和 1000L/h。伊布替尼的半衰期为 4-6 小时。

代谢是伊布替尼消除的主要途径。伊布替尼主要通过细胞色素 P450（CYP）3A 代谢成多种代谢产物，一小部分通过 CYP2D6 代谢。活性代谢产物 PCI-45227 是一种二氢二醇类化合物，对 BTK 的抑制活性约为伊布替尼的 1/15。稳态时主要代谢产物 PCI-45227 与原型药物的比值范围是 1-2.8。

伊布替尼（大多以代谢产物的形式）主要经粪便消除。健康受试者单次口服放射标记伊布替尼后，在 168 小时内排出 90% 的放射活性，其中 80% 经粪便排泄，不到 10% 经尿液清除。粪便中的原形伊布替尼约占放射活性标记排泄量的 1%，尿液中没有原型伊布替尼，其余的排泄量为代谢产物。

年龄和性别对伊布替尼的药代动力学没有具有临床意义的影响。

对亚太研究 PCI-32765CLL3002 中 20 例复发或难治性 CLL 或 SLL 中国受试者的药代动力学特性进行了评估。与其他人群相比，中国受试者中伊布替尼的暴露参数在其他人群的范围之内。

轻度和中度肾损伤（根据 Cockcroft-Gault 公式估算肌酐清除率[CLcr]>25 mL/min）对伊布替尼暴露量没有影响。没有关于重度肾脏损伤（CLcr<25 mL/min）患者或正进行透析患者的数据。

与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者（Child-Pugh A 级）的伊布替尼 AUC 升高 2.7 倍，中度肝损伤受试者（Child-Pugh B 级）升高 8.2 倍，而重度肝损伤受试者（Child-Pugh C 级）升高 9.8 倍。与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者的伊布替尼 C_max增加 5.2 倍，中度肝损伤受试者增加 8.8 倍，而重度肝损伤受试者增加 7 倍（参见【用法用量】中特殊人群用药）。

多次给予酮康唑（强效 CYP3A 抑制剂）合并给药会使伊布替尼的 C_max增加 29 倍，AUC 增加 24 倍。多次给予伏立康唑（强效 CYP3A 抑制剂）合并给药会使伊布替尼的稳态 C_max增加 6.7 倍，AUC 增加 5.7 倍。进食状态的模拟显示泊沙康唑（强效 CYP3A 抑制剂）可使伊布替尼的 AUC 增加 3 倍至 10 倍。

多次给予红霉素（中效 CYP3A 抑制剂）合并给药会使伊布替尼稳态 C_max增加 3.4 倍，AUC 增加 3 倍。

与利福平（强效 CYP3A 诱导剂）合用会使伊布替尼的 C_max下降 13 倍以上，AUC 下降 10 倍以上。模拟结果显示，依法韦仑（中效 CYP3A 诱导剂）可使伊布替尼的 AUC 值下降 3 倍。

体外研究表明采用临床剂量时，伊布替尼和 PCI-45227 不太可能抑制 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 或 3A 的活性。采用临床剂量时，伊布替尼和 PCI-45227 不太可能诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A 的活性。

体外研究表明，采用临床剂量时伊布替尼可能抑制 BCRP 和 P-gp 转运。伊布替尼与治疗窗窄的口服 P-gp 或 BCRP 底物（例如地高辛、甲氨蝶呤）合用，可能会增加后者的浓度。

一项开放性、多中心、单组试验（PCYC-1104-CA）中评价了伊布替尼治疗 111 例既往接受过至少一种治疗的 MCL 经治患者的安全性和疗效。患者中位年龄是 68 岁（范围：40-84 岁），77% 是男性，92% 是高加索人。基线时，89% 的患者基线 ECOG 体能状态评分是 0 或 1。距诊断后的中位时间是 42 个月，既往治疗的中位数是 3（范围：1-5 次治疗），其中 11% 的患者既往接受过干细胞移植。基线时，39% 的患者至少有一个肿瘤 ≥ 5 cm，49% 的患者发生骨髓浸润，54% 的患者在筛选时有结外浸润。

患者每日一次口服 560 mg 伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估肿瘤缓解。这项研究中的主要终点是研究者评估的总体缓解率（ORR）。服用伊布替尼后的缓解情况见表 16。

独立审查委员会（IRC）对成像扫描进行了独立的阅片和解释。IRC 审查结果显示 ORR 为 69%。

中位至缓解时间为 1.9 个月。

一项随机、III 期、开放性、多中心临床试验 MCL-3001 评估了伊布替尼对既往至少接受了一种治疗的 MCL 患者的安全性和疗效，入组了 280 例受试者。受试者按 1：1 的比例随机分配至治疗组，接受伊布替尼口服 560 mg 每日一次给药，共 21 天，或在第 1 周期第 1、8、15 天接受 Temsirolimus 175 mg 静脉给药，之后每个 21 天周期的第 1、8、15 天接受 75 mg 静脉给药。两组的治疗一直持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。中位年龄为 68 岁（范围：34-88），其中 74% 为男性，87% 为高加索人。自诊断后的中位时间为 43 个月，既往治疗的中位数为 2 次（范围：1-9 次），包括 51% 既往接受过高剂量化疗，18% 既往接受过硼替佐米治疗，5% 既往接受过来那度胺治疗，24% 既往接受过干细胞移植。基线时，53% 的受试者出现巨大肿瘤（ ≥ 5 cm），21% 的受试者简化 MIPI 分值为高危，在筛选时，60% 的受试者患有淋巴结外疾病，54% 的受试者有骨髓浸润。

根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准由 IRC 评估无进展生存期（PFS）。研究 MCL3001 的疗效结果见表 17，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。

接受伊布替尼治疗的受试者中，仅有小部分较 Temsirolimus 发生了具有临床意义的淋巴瘤症状恶化（27% vs. 52%），且伊布替尼较 Temsirolimus 至症状恶化更为缓慢（HR 0.27，p＜0.0001）。

一项非对照试验和四项随机、对照试验证实了伊布替尼治疗 CLL/SLL 患者的安全性和疗效。

在 51 例经治 CLL/SLL 患者中进行了一项开放性、多中心试验。患者的中位年龄为 68 岁（范围：37-82 岁）距诊断后的中位时间为 80 个月，既往治疗的中位数为 4 次（范围：1-12 次）。基线时，39.2% 的患者 Rai 分期为 IV 期，45.1% 有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm，35.3% 的患者存在 17p 染色体缺失，31.4% 存在 11q 缺失。

每日一次口服 420 mg 伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。独立审查委员会根据修订版国际工作组 CLL 标准评估 ORR 和 DOR。ORR 为 64.7%（95% CI：50.1%；77.6%），均为部分缓解。无患者达到完全缓解。DOR 的范围为 3.9-24.2 + 个月。未达到中位 DOR。

在经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项伊布替尼与奥法木单抗对照的随机、多中心、开放性 III 期试验。患者（n = 391）按照 1：1 的比例随机分至两组，其中一组给予伊布替尼每日剂量为 420 mg，直到疾病进展或出现不耐受毒性；另一组给予奥法木单抗，初始剂量为 300 mg，给药 1 周之后每周剂量为 2000 mg，共给药 7 次，随后每 4 周给药一次，共给药 4 次。57 例随机分配至奥法木单抗组的患者在疾病进展后交叉接受伊布替尼治疗。患者的中位年龄为 67 岁（范围：30-88 岁），其中 68% 是男性，90% 是高加索人。所有患者的基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。试验入组了 373 例 CLL 患者和 18 例 SLL 患者。距诊断后的中位时间为 91 个月，既往治疗的中位数为 2 次（范围：1-13 次）。基线时，58% 的患者有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm。32% 的患者有 17p 缺失。

试验 PCYC-1112-CA 的疗效结果见表 18，独立审查委员会（IRC）根据 IWCLL 标准评估的 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲线分别见图 2 和图 3。

研究 PCYC-1112-CA 中位研究时间为 65 个月时，根据研究者评估，观察到伊布替尼组患者的死亡或进展风险降低 85%。根据 IWCLL 标准，研究者评估的中位 PFS 在伊布替尼组和奥法木单抗组分别为 44.1 个月[95% CI（38.47，56.18）]和 8.1 个月[95% CI（7.79，8.25）]；HR = 0.15[95% CI（0.11，0.20）]。伊布替尼治疗组中研究者评估的 ORR 为 87.7%，奥法木单抗组为 22.4%。最终分析时，最初随机分配至奥法木单抗治疗组的 196 例受试者中有 133 例（67.9%）交叉至接受伊布替尼治疗。根据 IWCLL 标准，伊布替尼组研究者评估的中位 PFS2（从随机化至后续首次抗肿瘤治疗后 PFS 事件的时间）为 65.4 个月[95% CI（51.61，不可估计）]，奥法木单抗组为 38.5 个月[95% CI（19.98，47.24）]；HR = 0.54[95% CI（0.41，0.71）]。伊布替尼组的中位 OS 为 67.7 个月[95% CI（61.0，不可估计）]。

试验 PCYC-1112-CA 入组了 127 例有 17p 缺失的 CLL/SLL 患者。患者的中位年龄为 67 岁（范围：30-84 岁），其中 62% 是男性，88% 是高加索人。所有患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。由 IRC 评估 PFS 和 ORR。17p 缺失的 CLL/SLL 患者的疗效结果见表 19。

在总随访期为 63 个月时，研究者根据 IWCLL 标准评估的携带 del 17p 患者的中位 PFS 为：伊布替尼组 40.6 个月[95% CI（25.4，44.6）]和奥法木单抗组 6.2 个月[95% CI（4.6，8.1）]。研究者评估的携带 del 17p 患者的总缓解率分别为伊布替尼组 88.9% 和奥法木单抗组 18.8%。

试验 PCYC-1115-CA

在年龄 ≥ 65 岁的 CLL 或 SLL 初治患者中进行了一项随机、多中心、开放性研究，比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。患者（n = 269）按 1：1 的比例随机接受伊布替尼（每日 420 mg，直至疾病进展或不耐受毒性）或苯丁酸氮芥（起始剂量为 0.5 mg/kg，在各 28 天周期的第 1 和 15 天给药，最多治疗 12 个周期，可根据患者个人的耐受程度将剂量增至 0.8 mg/kg）。

入组患者的中位年龄为 73 岁（范围：65-90 岁），63% 为男性，91% 为白人。91% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，9% 的患者评分为 2。试验入组了 249 例 CLL 患者和 20 例 SLL 患者。基线时，20% 的患者有 11q 缺失。开始 CLL 治疗的最常见原因包括：进行性骨髓衰竭（38%）；表现为贫血和/或血小板减少症、进行性或有症状的淋巴结病（37%）、进行性或有症状的脾肿大（30%）、疲乏（27%）和盗汗（25%）。

中位随访时间 28.1 个月中，观察到 32 例死亡事件（伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗组中分别为 11 例（8.1%）和 21 例（15.8%））。41% 的患者从苯丁酸氮芥组转到伊布替尼治疗组，ITT 人群（意向治疗人群）的总体生存分析获得具有统计学意义的 HR0.44（95% CI（0.21，0.92）），预计伊布替尼治疗组和苯丁酸氮芥组 2 年生存率分别为 94.7%（95% CI（89.1，97.4））和 84.3%（95% CI（76.7，89.6））。试验 PCYC-1115-CA 的疗效结果见表 20。IRC 根据 IWCLL 标准评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 4。

在 55 个月的总随访期内，伊布替尼组未达到中位 PFS。

在既往经治 CLL/SLL 患者中进行了伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）与安慰剂联合 BR 的一项随机、多中心、双盲的 3 期研究。患者（n = 578）按 1：1 的比例随机接受伊布替尼（每天 420 mg）或安慰剂与 BR 联合给药，直到疾病进展，或出现不可接受的毒性。所有患者接受 BR 最多 6 个周期（每个周期 28 天）。苯达莫司汀以 70 mg/m²的剂量静脉输注 30 分钟给药，第 1 个周期在第 2 和 3 天，第 2–6 个周期为第 1 天和第 2 天。利妥昔单抗在第一个周期第 1 天以 375 mg/m²的剂量给药，在第 2 个到第 6 个周期的第 1 天以 500 mg/m²的剂量给药。

患者的中位年龄是 64 岁（范围：31-86 岁），66% 为男性，91% 为白人。所有患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。自诊断之日起的中位时间为 5.9 年，治疗前的中位治疗次数是 2（范围：1–11 次）。在基线，56% 的患者至少有一个肿瘤>5 cm，26% 的患者有 11q 缺失。

试验 CLL-3001 的疗效结果见表 21。PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 5 所示。

在既往经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III 期研究。患者（N = 160）按 2：1 的比例随机分配接受伊布替尼（420 mg，每日 1 次，直至疾病进展或出现不耐受的毒性）或利妥昔单抗（起始剂量为 375mg/m²，给药 1 周后剂量调整为 500 mg/m²，每 2 周 1 次，给药 3 次，之后每 4 周 1 次，给药 4 次）。利妥昔单抗组 26/54 例（48.1%）患者出现疾病进展后交叉接受了伊布替尼治疗。中位年龄为 66 岁（范围：21-87 岁），男性占 71%，中国患者占 85%。所有患者的基线 ECOG 体能状态评分均为 0 或 1。试验总计入组了 151 例 CLL 患者和 9 例 SLL 患者。距诊断后的中位时间为 41 个月，既往治疗的中位数为 2（范围：1-14 次）。基线时，43.8% 的患者有至少 1 处肿瘤 ≥ 5 cm。22.5% 的患者（36 例，其中中国患者 26 例）有 17p 缺失。

研究者根据 IWCLL 标准对无进展生存期（PFS）进行了评估，结果显示死亡或进展风险降低了约 82%。尽管进行了交叉治疗，但总生存期（OS）分析仍显示出伊布替尼组较优的趋势（风险比[HR] = 0.38）。该研究的疗效结果参见表 22。

PFS 结果显示所有亚组分析中（包括年龄、性别、筛选时 Rai 分期、嘌呤类治疗耐药、17p 缺失、基线 ECOG 评分、既往治疗线数和 11q 缺失）均得出与整体人群分析一致的结果：伊布替尼治疗组相比于利妥昔单抗组 PFS 延长。

两项单臂试验和一项随机对照试验证实了伊布替尼治疗 WM 患者的安全性和疗效。

研究 PCYC-1118E-CA（即研究 1118）是一项开放性、多中心的单臂试验，在 63 例既往经治 WM 患者中评估了伊布替尼的安全性和疗效。入组患者的中位年龄为 63 岁（范围：44-86 岁），其中 76% 是男性，95% 是高加索人。所有患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。自诊断至入组的中位时间为 74 个月，既往治疗的中位数为 2 次（范围：1-11 次）。基线时，中位血清 IgM 值为 3.5 g/dL（范围：0.7-8.4 g/dL）。

受试者每日一次口服伊布替尼 420 mg，直至疾病进展或出现不耐受毒性。研究者和独立评估委员会（IRC）使用 WM 国际工作组标准评估缓解。IRC 评估的缓解（定义为部分缓解或更佳的缓解）结果见表 23。

中位至缓解时间为 1.2 个月（范围：0.7-13.4 个月）。

研究 1127 单药治疗组包括 31 例既往接受含利妥昔单抗方案治疗失败的 WM 患者，均接受了伊布替尼单药治疗。中位年龄为 67 岁（范围：47-90 岁）。81% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，19% 的患者 ECOG 体能状态评分为 2。既往治疗的中位数为 4（范围：1-7 种治疗）。研究 1127 单药治疗组的缓解率为 71%（CR 是 0%，VGPR 是 29%，PR 是 42%）。研究的中位随访时间为 34 个月（范围：8.6 + 至 37.7 个月），尚未达到中位缓解持续时间。

在总体随访 61 个月时，研究 PCYC-1127-CA 中 IRC 评估的单药治疗组缓解率为 77%（CR0%，VGPR29%，PR48%）。中位缓解持续时间为 33 个月（范围：2.4-60.2 + 个月）。

在初治或经治 WM 患者中开展了研究 1127（一项在华氏巨球蛋白血症受试者中评价伊布替尼或安慰剂联合利妥昔单抗的随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究）。患者（n = 150）按 1：1 的比例随机接受伊布替尼（每天 420 mg）或安慰剂与利妥昔单抗联合给药，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。第 1 至 4 周利妥昔单抗 375 mg/m²每周一次，连续 4 周；之后第 17 至第 20 周给予第二个疗程利妥昔单抗，每周一次，连续 4 周。主要疗效结果指标是由 IRC 评估的无进展生存期（PFS），其他疗效结果指标包括缓解率。

患者的中位年龄为 69 岁（范围：36-89 岁），66% 为男性，79% 为高加索人。91% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，7% 的患者中 ECOG 体能状态评分为 2。45% 是初治患者，55% 是经治患者。在经治患者中，既往治疗的中位数为 2（范围：1-6 种治疗）。基线时血清 IgM 中位值为 3.2 g/dL（范围：0.6-8.3 g/dL），77% 的患者存在 MYD88L265P 突变，13% 的患者无此项突变，9% 的患者无法评估突变状态。

研究 1127 的 IRC 评估疗效结果见表 24，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 6。

一项探索性分析显示，伊布替尼 + 利妥昔单抗组 65% 的患者和安慰剂 + 利妥昔单抗组 39% 的患者获得血红蛋白持续改善（定义为在未输血或采用生长因子支持治疗的情况下，较基线时增加 ≥ 2 g/dL 且至少持续 8 周）。

总随访期为 63 个月，PCYC-1127-CA 最终分析时 IRC 评估的疗效结果见表 25。初治患者（0.31[95% CI（0.14，0.69）]）和既往经治患者（0.22[95% CI（0.11，0.43）]）的 PFS 风险比与 ITT 人群的 PFS 风险比一致。

伊布替尼单药治疗后，会出现可逆的淋巴细胞计数升高（即，较基线增加 ≥ 50%，绝对计数高于 5000/mcL），常伴有肿大淋巴结的缩小，这一症状见于伊布替尼单药治疗的大多数（66%）CLL/SLL 患者。在伊布替尼治疗的部分 MCL 患者（35%）中也观察到了这一作用。所观察到的这一淋巴细胞增多症是伊布替尼的药理作用之一，在无其他临床发现的情况下，不应视为疾病进展。使用伊布替尼治疗这两种类型的疾病时，淋巴细胞增多症通常发生于治疗的最初 1 个月内，MCL 患者通常在 8 周（中位值）内恢复，CLL/SLL 患者通常在 14 周（中位值；范围：0.1-104 周）内恢复。

在伊布替尼治疗的 WM 患者中未见淋巴细胞增多症。

伊布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗时，引起淋巴细胞增多症较为罕见（伊布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗组为 7% vs. 安慰剂联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗组为 6%）。

单次给予伊布替尼的 3 倍剂量最大推荐剂量（1680 mg）未出现具有临床意义的 QT 间期延长。

遗传毒性

伊布替尼 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验（剂量达 2000 mg/kg）结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠于交配前 4 周、交配期间直至试验结束，雌性大鼠于交配前 2 周直至妊娠第 7 天（GD7），每日经口给予伊布替尼，剂量达 100 mg/kg（相当于人体等效剂量 16 mg/kg）时，未见对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能力的影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予伊布替尼 10、40、80 mg/kg/天，伊布替尼 80 mg/kg/天引起大鼠内脏畸形（心脏和大血管），胚胎吸收和着床后丢失增加，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 14 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时体内暴露量的 20 倍；伊布替尼 40 mg/kg/天及以上剂量引起大鼠胎仔体重减轻，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 6 倍。妊娠兔在器官形成期经口给予伊布替尼 5、15、45 mg/kg/天。伊布替尼 15 mg/kg/天及以上剂量引起兔胎仔骨骼变异（胸骨融合），45 mg/kg/天引起胚胎吸收和着床后丢失增加。伊布替尼 15 mg/kg/天在兔体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 2.0 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时体内暴露量的 2.8 倍。

致癌性

在为期 6 个月的 Tg.rasH2 转基因小鼠致癌性试验中，经口给予伊布替尼达 2000 mg/kg/天，未见致癌性。在此剂量下雄性和雌性动物体内的暴露量分别约为人 560 mg/天剂量下暴露量的 23 倍和 37 倍。

化学名称：1-{（3R）-3-[4-氨基-3-（4-苯氧基苯酚）-1 H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮

化学结构式：

分子式：C₂₅H₂₄N₆O₂

分子量：440.50