吸入用七氟烷（福建海西）

250 mL；120 mL

在 1-18 岁的儿科病人中已进行了七氟烷用于全麻诱导和维持的临床对照研究（参见临床试验和不良反应）。七氟烷无刺激性气味，适用于儿科患者进行面罩诱导麻醉。

维持全身麻醉所需的七氟烷浓度呈年龄依赖性，当与 N2O 复合吸入时，儿童患者的七氟烷的 MAC 等量应适当降低，早产儿的 MAC 还未确定（参见药物相互作用，推荐给一天龄及以上儿童患者的用法用量）。

吸入七氟烷的使用与癫痫发作有关（参见注意事项和不良反应）。这种情况主要出现在 2 个月以上的儿童和青年人中，他们中的大部分人没有发病危险因素存在。有癫痫发作危险因素的患者应慎用七氟烷。

儿童从麻醉中苏醒可能诱发短暂的躁动状态，这可能妨碍配合。

接受七氟烷进行麻醉诱导的儿童出现过张力障碍性运动。与七氟烷的关系尚不确定。

报告过患有唐氏综合症的儿科患者接受七氟烷时出现心动过缓。

收到过患有蓬佩病的儿科患者患室性心律失常的个别病例报告。

不良反应事件来自美国，加拿大，欧洲开展的对照临床试验。对照药物在成人是异氟烷、安氟醚和丙泊酚，在儿童患者使用氟烷。这项研究使用了多种术前药物，尝试了其他的麻醉剂以及时间长短不同的手术步骤。大多数不良反应是轻微而短暂的，并且可能反映了不同的手术步骤，患者的特点（包括所患疾病）和/或给予的药物。

在 5182 名患者参与的临床试验中，有 2906 名患者使用七氟烷，其中有 118 名成人和 507 名儿童患者经面罩诱导。每名患者产生的每一类不良反应被计数一次。下面的列表，对在临床试验中患者身上出现的可能与七氟烷的使用有关的不良反应，按照在各个身体系统中发生频率递减的顺序进行了排列。在注册临床试验中报告了一例恶性高热患者。

心血管方面：心动过缓 5%、低血压 4%、心动过速 2%。

神经系统：不安 7%。

呼吸系统：喉痉挛 8%、呼吸道阻塞 8%、屏息 5%、咳嗽增加 5%。

心血管方面：心动过速 6%、低血压 4%。

神经系统：躁动 15%。

呼吸系统：屏息 5%、咳嗽增加 5%、喉痉挛 3%、呼吸停止 2%。

消化系统：分泌物增多 2%

整体状况：发烧 1%、颤抖 6%、体温过低 1%、躁动 1%、头痛 1%。

心血管方面：低血压 11%、高血压 2%、心动过缓 5%、心动过速 2%。

神经系统：嗜睡 9%、躁动 9%、眩晕 4%、分泌物增多 4%。

消化系统：恶心 25%、呕吐 18%。

呼吸系统：咳嗽增加 11%、屏息 2%、喉痉挛 2%。

整体状况：衰弱，疼痛。

心血管方面：心律不齐，室性期前收缩，室上性期前收缩，完全性房室传导阻滞，二联律，出血，T 波倒置，心房纤维性颤动，房性心律不齐，II^o房室传导阻滞，晕厥，S-T 波下移。

神经系统：啼哭，神经质，意识模糊，紧张亢进，口干，失眠。

呼吸系统：痰液增加，呼吸停止，缺氧，哮鸣音，支气管痉挛，过度换气，咽炎，呃逆，肺换气不足，呼吸困难，喘鸣。

代谢和营养：低密度脂蛋白、丙氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）、尿素氮、碱性磷酸酶和肌酐的水平升高；胆红素血症、糖尿、氟中毒、蛋白尿、低磷酸血症、酸中毒、高糖血症。

血液和淋巴系统：白细胞增多，血小板减少。

皮肤和特殊感觉：弱视，瘙痒，味觉倒错，皮疹，结膜炎。

泌尿生殖方面：泌尿系统损伤，尿液异常，尿潴留，少尿。

参见警告部分恶性高热的相关信息。

根据上市后报告，七氟烷的使用与癫痫发作有关。症状主要发生在儿童和青年人群中，而他们没有癫痫发作病史。几个报道的病例中没有进行伴行的药物治疗，至少有一例被脑电图确证。尽管报道了很多可以自愈或经过治疗后恢复的单次癫痫发作，多次癫痫发作的病例也有报道。在七氟烷麻醉诱导时或诱导后不久、麻醉恢复期以及麻醉后恢复的一天内发作癫痫。

罕有恶性高热（参见禁忌及警告）的报道。

免疫系统疾病：变态/超敏反应和表现，例如过敏或类过敏反应、面部肿胀、眼睑水肿、荨麻疹、皮疹、瘙痒、红斑、接触性皮炎、胸部不适。

代谢和营养疾病：高钾血症。

神经系统疾病：癫痢发作、颅内压升高、张力障碍性运动。

心血管疾病：心脏停搏、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速、心电图 QT 间期延长。

呼吸、胸和纵膈疾病：呼吸抑制。

胃肠道疾病：胰腺炎。

肝胆疾病：肝功能衰竭、肝坏死、肝炎、黄疸。

肌肉骨骼、结缔组织及骨骼疾病：横纹肌溶解症、肌肉僵硬。

肾脏及泌尿系统疾病：肾衰蝎、肾小管间质性肾炎。

全身性疾病和用药部位病症：水肿。

实验室发现与使用其他麻醉剂一样，会出现血糖浓度、肝功能检测、白细胞计数的一过性升高。

七氟烷禁用于以下患者：

•已知对七氟烷、其他卤代吸入性麻醉剂或其他含氟药物过敏的患者。

•已知有恶性高热或怀疑对恶性高热易感的患者。

•有卤代吸入性麻醉剂导致的确诊的肝炎史，或有七氟烷或其他卤代吸入性麻醉剂麻醉后，出现不明原因的中至重度肝功能不全（例如与发热和/或嗜酸性粒细胞增多相关的黄疸）史的患者。

•全身麻醉禁忌的患者。

七氟烷是用于全身麻醉诱导和维持的吸入麻醉药。

40 岁的成年人患者氧气中的七氟烷的最低肺泡浓度（MAC）为 2.1%。七氟烷的 MAC 随年龄增长而降低。

溶解度：因为七氟烷在血中的低溶解度（37 ℃ 的血气分配系数为 0.63-0.69），在肺泡和动脉的分压平衡之前，七氟烷在血中的溶解量最小。因此在麻醉诱导时，肺泡（呼气末）浓度（FA）与吸入浓度（F1）的比率有一个快速提高的过程。

麻醉诱导：在七个健康男性志愿者的研究中，吸入 70% N₂O/30%O₂ 30 钟后，再吸入 30 分钟的 1.0% 七氟烷和 0.6% 异氟烷，在所有观察点，七氟烷的 FA/F1 比率均高于异氟烷。肺泡浓度达到吸入浓度的 50% 所需的时间，异氟烷为 4-8 min，七氟烷约为 1 min。

从上述研究中得出的七氟烷 FA/F1 数据与另一研究中测得的其他卤代醚的 FA/F1 数据相比较，当所有数据与异氟烷进行标准化处理后，显示出七氟烷的摄取、分布速度大于异氟烷和氟烷，小于地氟烷。结果见图 1：

麻醉复苏：七氟烷的低溶解度利于经肺快速消除。该消除速率可定量表示为麻醉终止（FA）时（呼气末）肺泡浓度与吸入麻醉终止所即刻测得的肺泡浓度（Fao）的变化率。在前面健康受试者的研究中表明，七氟烷的消除速率类似于地氟烷，但大于氟烷和异氟烷。结果见图 2：

与蛋白质的结合：七氟烷对血清和组织蛋白中的药物置换效应还未被研究。其他氟化挥发性麻醉剂对血清和组织蛋白中的药物置换效应已经在体外实验中被观察到，但有关这种置换的临床意义还不清楚。对于正在服用高结合率、低分布容积的药物（例如苯妥因）的患者，在吸入七氟烷麻醉的临床研究中，没有发现不适效应。

代谢：七氟烷通过细胞色素 P450 2E1 进行代谢，生成六氟异丙醇（简称 HFIP）并释放无机氟化物和 CO₂。HFIP 一旦生成，马上和葡萄糖醛酸结合，并从尿中排泄。七氟烷其他的消除途径还未被证实。体内代谢研究提示，大约有 5% 剂量的七氟烷可以被代谢。

细胞色素 P450 2E1 是七氟烷代谢中主要的同工酶，它能被长期服用异烟肼、乙醇后诱导产生。这类似于异氟烷和恩氟烷的代谢，而区别于由多种细胞色素 P450 同工酶代谢的甲氧基氟醚。七氟烷的代谢不被巴比妥酸盐诱导。如图 3 所示，在大部分病例中，无机氟化物的浓度峰值出现在七氟烷麻醉结束的两小时内，在麻醉 48 小时后大多数病例（67%）返回基线。七氟烷快速且全面的经肺消除特性，减少了需代谢排除的麻醉剂数量。

消除：七氟烷吸入剂量中 3.5% 以无机氟化物的形式出现在尿里。对氟化物的研究显示：50% 的氟化物不是通过肾脏消除的（通过氟化物的骨质摄取）。

氟离子的药代动力学

氟离子的浓度通常受麻醉时间、七氟烷吸入浓度和麻醉混合气体组成的影响。单纯吸入七氟烷维持麻醉，麻醉时间从 1 小时到 6 小时，氟化物的峰浓度在 12μM-90μM 之。正如图 4 所示，浓度峰出现在麻醉结束的两小时内，多数人群在麻醉 10 小时后，氟化物的浓度少于 25μM（475 ng/mL）。氟化物的半衰期在 15-23 小时之间。

已有报道，吸入氟烷后，血清中的无机氟化物浓度 ＞ 50μM，这与血管加压素抗性、尿频、肾衰的发展相关联。在七氟烷的临床试验中，没有与氟离子水平提高有关的毒性的报道。

重复给药后以及特殊人群中的氟化物浓度：分别在普通外科病人和特殊病人中，已经检测出七氟烷单次、长期和重复给药后的氟化物的浓度，氟化物的药代动力学参数也已测定。

和健康人比较，氟离子的半衰期在肾功能缺损的患者中延长，但同样的现象没有出现在老年患者中。对 8 位肝损伤患者的研究提示，氟离子的半衰期略有延长。肾损伤患者的平均半衰期大约是 33 个小时（变化范围为 21-61 小时），而健康受试者的平均半衰期大约是 21 小时（变化范围为 10-48 小时）。老年患者（大于 65 岁）的平均半衰期大约是 24 小时（变化范围为 18-72 小时）。肝损伤患者的平均半衰期则为 23 小时（变化范围为 16-47 小时）。特殊群体中氟化物的平均最大浓度值（Cmax）如下所示：

七氟烷麻醉的深度随着吸入浓度的变化而迅速变化。

在七氟烷的临床实施中，评价了下列恢复指标：

1. 用药结束到复苏事件的出现时间：

•拔除气管插管的时间（拔管时间）

•患者听到语言指示后睁开眼睛所需要的时间（恢复时间）

•对简单命令（例如挤压我的手）或目的性运动的反应时间（对命令做出反应时间，定位时间）

2. 认知功能和协调运动的恢复的评价：

•神经运动状态试验（Digit Symbol Substitution Test[DSST]，Treiger Dot Test）

•主观（视觉模拟镇痛[VAS]）和客观（客观疼痛-不适度比率[OPDS]）评价结果

•到麻醉后第一次给予止痛药的时间

•麻醉后患者状态的评价

3. 其他的复苏时间：

•达到 Aldrete 评分 ≥ 8 的时间

•患者达到标准可以离开复苏室所需要的时间

•到患者出院的时间

•到患者能够无眩晕感站立或坐下的时间

这些复苏指标总结如下：

对心血管作用

对 14 位健康志愿者（18-35 岁）的七氟烷研究中，在控制呼吸期间，比较七氟烷-O₂（Sevo/O₂）和七氟烷-N₂O/O₂（Sevo/N₂O/O₂）麻醉 7 小时的血液动力学参数的变化，如图 5-图 8 所示：

七氟烷是一种剂量相关的心脏抑制剂，在 2MAC 以下不会引起心率加快。

一项对接受了经蝶骨垂体切除术的成年患者进行的研究中，比较七氟烷与异氟烷麻醉下，肾上腺素的导致的心律失常作用。发现引起多源性室性心律失常时肾上腺素的阈剂量（即心律失常的第一个讯号出现时的剂量），不论七氟烷还是异氟烷麻醉，均为 5mcg/kg。因此，肾上腺素与七氟烷的相互作用和与异氟烷的相互作用大致相同。

七氟烷 Ames 试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤诱变试验、人淋巴细胞培养试验、哺乳动物细胞转化试验和³²P-DNA 加合试验结果均为阴性。

雄性大鼠从交配前 64 天开始，雌性大鼠从交配前 14 天开始直至妊娠第 7 天，每隔一天、每天 3 小时给予七氟烷（0.22%、0.66%、1.1%、2.2%，相当于 0.1、0.3、0.5、1.0MAC），末见对雄性或雌性生育力的影响。

妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 7 天至 17 天）每天给予 3 小时七氟烷（0.22%、0.66%、2.2%，相当于 0.1、0.3、1.0MAC）（无二氧化碳吸收剂），于妊娠第 20 天进行剖宫产检查，同时保留一些动物进行生产，检测幼仔的不良影响，剂量为 0.3MAC 时对胎仔未见不良影响。1.0MAC 时在存在母体毒性（摄食量和摄水量减少，体重降低）时胎仔体重减少、骨骼变异增加（如骨化延迟）。在 1.0MAC 剂量组中，观察到幼仔体重增重降低和发育延迟的证据（眼睑开放轻微延迟，视觉定位反射测试中无反应动物的发生率升高）。

妊娠免于器官形成期（妊娠第 6 天到 18 天）每天给予七氟烷三小时（0.1、0.3、1.0MAC）（无二氧化碳吸收剂），所有剂量未见对胎仔的不良影响，中、高剂量时妊娠母体的体重分别下降 5%、6%。

在另一项试验中，妊娠大鼠从妊娠第 17 天到产后第 21 天给予七氟烷（0.1、0.3、1.0MAC）。 1.0MAC 时在无母体毒性的情况下幼鼠体重减轻。七氟烷对感官功能（视觉、听觉、痛觉、翻正反射）、运动（转棒）、旷场测试或学习任务（穿梭箱回避和 T-水迷宫）未见影响。

在一项发表的灵长类动物试验中，在妊娠第 122 天始予麻醉剂量的氯胺酮 24 小时，会增加胎仔发育中的大脑神经元的凋亡。在其他发表的试验中，在妊娠第 120 天给予异氟烷或丙泊酚 5 小时，可增加子代发育中的大脑神经元和少突胶质细胞的调亡。就大脑发育而言，该段时间相当于人类妊娠晚期。这些发现的临床意义尚不清楚；然而，幼龄动物试验显示神经细胞凋亡与长期的认知障得有关。

发表的幼龄动物试验显示在大脑快速发育或突触发生期间给予麻醉和镇静药物，如七氟烷（阻断 NMDA 受体或加强 GABA 活性），导致发育中的大脑中出现广泛的神经元和少突胶质细胞丢失，以及突触形态学和神经发生的改变。根据种属间的比较，这些变化的易感窗口被认为与生命的前几个月的妊娠晚期的暴露有关，但可能延伸到人类大约 3 岁的年龄。

在灵长类动物中，暴露于可产生轻度外科麻醉水平的氯胺酮 3 小时，不会增加神经元细胞的丢失；但是，5 小时或更长时间的异氟烷给药方案增加了神经元细胞的丢失。给予七氟烷的啮齿类动物和给予氯胺酮的灵长类动物的数据提示，神经元和少突胶质细胞的丢失与学习和记忆的长期认知障碍有关。这些非临床发现的临床意义尚不清楚。

化合物 A（PIFE，C₄H₂F₆O）在 Ames 试验、中国仓鼠染色体畸变试验及小鼠微核试验中结构为阴性；但是，在人淋巴细胞染色体畸变试验中，在高浓度且缺乏代谢活化（人 S-9）条件下结果为阳性。

研究显示，大鼠暴露于化合物 A1-3 小时后产生了肾毒性。浓度最高达到 270 ppm 持续 1 小时时，未观察到有组织病理学变化。大鼠暴露于浓度为 114 ppm 的化合物 A 达 3 小时时，在肾小管近端观察到有散发的单个细胞坏死。据报道，1 小时 LC₅₀为 1050-1090 ppm（雄-雌），3 小时 LC₅₀为 350-490 ppm（雄-雌）。

以活性对照法进行了一项研究，比较七氟烷加 75 或 100 ppm 的化合物 A，来评价在非人灵长类动物中化合物 A 的潜在肾毒性。在食蟹猴中，七氟烷加化合物 A 单次暴露 8 小时后，导致了肾小管单个细胞变性及坏死。这些变化与在第 1 天和第 3 天观察到的尿蛋白、葡萄糖水平、酶活性增加一致。化合物 A 产生的肾毒性取决于暴露的剂量和持续时间。

成人患者中，在新鲜气体流速为 1L/min 的条件下，化合物 A 在临床麻醉环路中的平均最高浓度采用碱石灰时大约为 20 ppm（0.002%），而采用钡石灰时大约为 30 ppm（0.003%）；儿童患者采用碱石灰时的平均最高浓度约为成人患者的一半。单个患者中观察到的最高浓度在采用钡石灰时为 61 ppm 加（0.0061%），在采用碱石灰时为 32 ppm（0.0032%）。化合物 A 对人体产生毒性的水平尚不清楚。