注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（8：1）（乐灵）

通常患者对本品的耐受性良好，大多数不良反应为轻度，停药后，不良反应会消失。

（1）胃肠道：与使用其他β-内酰胺类抗生素一样，本品常见的副作用是胃肠道反应；最常见的是稀便、腹泻，其次是恶心和呕吐。

（2）皮肤反应：本品可引起过敏反应，表现为斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多和药物热。

（3）血液：长期使用本品有导致可逆性中性粒细胞减少、血小板减少、低凝血酶原血症、凝血障碍、出血、凝血酶原时间延长、凝血酶原活力降低，可见于个别病例。出血现象罕见，可用维生素 K 预防和控制。

（4）实验室异常现象：少数病例有谷草转氨酶、谷丙转氧酶、血胆红素一过性增高。

（5）其他不良反应：偶有出现头痛，寒战发热，输注部位疼痛和静脉炎。

尚无本品详细的药代动力学资料。

文献报道：单剂量注射后，头孢哌酮在血清、胆汁和尿中可达到高浓度。头孢哌酮的平均血清半衰期约为 2 小时，不受给药途径的影响。经注射后，头孢哌酮钠可分布在绝大多数体液及组织中，经胆汁和尿排泄。健康志愿者多次反复给药后，未出现体内积蓄现象。肾功能不全者的血清峰浓度，曲线下面积，血清半衰期与健康人相似。对于肝功能不全的患者，其血清半衰期会延长，而经尿排泄的量会增加。在同时合并有肾及肝功能不全病人，则可能在血清中积蓄。

他唑巴坦的血浆半衰期范围为 0.7-1.2 小时，不受剂量和静脉滴注时间的影响；他唑巴坦在肠粘膜、胆囊、肺、女性生殖组织（子宫、卵巢和输卵管）、组织间液和胆汁等组织和体液中的分布广泛；他唑巴坦通过肾小球滤过和肾小管分泌经肾脏排泄；他唑巴坦及其代谢产物主要通过肾脏排泄清除，80% 的给药剂量以原形药物排泄，其他部分被代谢成为单一的无活性的代谢产物。他唑巴坦约 30% 与血浆蛋白结合，其代谢产物的蛋白结合率可以忽略不计。

由于他唑巴坦动力学变化与肾功能减退程度相关，头孢哌酮动力学变化则与肝功能损害程度相关，在伴有肾功能不全或肝功能损害的患者使用本品后，T_1/2β延长，消除率降低，分布容积增大。

目前尚无本品的遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。

遗传毒性：

头孢哌酮：体内、体外的遗传毒性研究均未发现本品有致突变作用；人淋巴细胞的染色体畸变试验结果为阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。

他唑巴坦钠：他唑巴坦钠在 333 μg/mL 血浓度时，微生物突变试验的结果为阴性；浓度为 2000 μg/mL 时，程序外 DNA 合成试验结果为阴性；5000 μg/mL 时，中国仓鼠卵细胞 HPRT 点基因突变试验结果为阴性；在以小鼠淋巴瘤细胞进行的点突变试验中，他唑巴坦钠在 ≥ 3000 μg/mL 时，结果为阳性；900 μg/mL 时，BALB/c-3T3 细胞转化试验结果为阴性；在以中国仓鼠肺细胞进行的体外细胞遗传学试验中，他唑巴坦钠 3000 μg/mL 时的结果为阴性；大鼠静脉注射他唑巴坦钠剂量高达 5000 mg/kg（按体表面积 mg/m²计，相当于人推荐日用最大剂量的 23 倍）时，没有产生染色体畸变作用。

生殖毒性：

头孢哌酮：头孢哌酮皮下注射 1000 mg/kg/日（约为成人平均剂量的 16 倍）可导致大鼠睾丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖细胞数量减少和滋养细胞胞浆内空泡形成。在剂量为 100-1000 mg/kg/日范围内，其损害的严重程度与剂量相关。低剂量可引起精子细胞轻微减少，在成年大鼠中未观察到此改变。除最高剂量外，这种组织学损害在各剂量组中均为可逆性的。尽管如此，这些试验并未对大鼠以后的生殖功能进行评价。尚未确定上述发现与人体的关系。

他唑巴坦钠：给予大鼠他唑巴坦钠剂量约为人推荐用最大剂量（1.5 g/天）3 倍时（按体表面积计），对大鼠的生育力没有损害。畸胎学研究显示：分别给予小鼠和大鼠他唑巴坦钠，剂量分别为人用剂量的 6 和 14 倍（按体表面积计）时，对胎儿没有伤害。他唑巴坦钠可透过大鼠的胎盘屏障，胎儿体内的他唑巴坦钠浓度约为母体血浆药物浓度的 10% 或更低。