特瑞可（替利珠单抗注射液）

2 mg（2 mL）/瓶

本品在小于 8 岁 1 型糖尿病 2 期儿童患者中的安全性与有效性尚未确立。

以下严重不良反应在说明书的其他章节描述：

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与其他药物临床试验中的发生率进行直接比较，可能无法反映临床实践中真正观察到的发生率。

表 1 中的数据来自在 ≥ 8 岁 1 型糖尿病（T1 D）2 期患者中进行的安慰剂对照研究（TN-10 研究）（见【临床试验】）。这些数据涉及 44 例患者的使用情况，其中 93% 完成完整的 14 天疗程。

在参与了以下 5 项对照临床研究（包括上述 TN-10 研究）的成人和儿童患者中的汇总数据中评价了本品的不良反应：

在这些研究中，436 例患者接受 14 天替利珠单抗给药方案且总药物暴露量与推荐剂量达到的总药物暴露量相当（见【用法用量】，168 例患者接受 14 天替利珠单抗疗程但替利珠单抗药物总暴露量较低，169 例患者接受 6 天替利珠单抗疗程且替利珠单抗药物总暴露量较低。本品治疗患者的平均年龄为 17.6 岁（中位年龄 15 岁），62% 的患者年龄 < 18 岁（40% 为 12-17 岁；21% 为 8-11 岁），64% 的患者为男性。该人群中 72% 为白人，26% 为亚裔，1% 为黑人或非裔美国人，1% 为混血人种或人种不详，<1% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民；5% 为西班牙裔或拉丁裔。

下列不良反应基于临床试验数据，频率类别依照下列惯例进行定义：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（不能根据现有数据进行估计）。

表 1 列出了 TN-10 研究中治疗期间和研究药物末次给药后 28 天内发生的常见（ ≥ 5%）不良反应。在接受替利珠单抗的 ≥ 8 岁儿童患者中观察到的不良反应与本研究中成人患者中报告的不良反应一致。

在 1 型糖尿病 2 期和未经批准人群（1 型糖尿病 3 期患者）中开展的 5 项对照临床研究汇总（TN-10 研究，Protégé研究，Encore 研究，AbATE 研究，Delay 研究）中，淋巴细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血碳酸氢盐降低和皮疹是最常报告的不良反应，与对照组相比，替利珠单抗组发生频率更高。临床研究汇总安全性分析中发生率 ≥ 5% 的不良反应见表 2。

在 TN-10 研究中，2% 的替利珠单抗治疗患者和 0% 的安慰剂治疗患者报告 CRS。

在 5 项临床试验汇总中接受替利珠单抗治疗并发生 CRS 的 46 例患者中（占所有替利珠单抗治疗患者的 6%），13% 的 CRS 病例为严重不良反应（见【注意事项】）。在接受替利珠单抗治疗且发生 CRS 的患者中，56% 观察到肝转氨酶升高：64% 不超过 2.5 倍 ULN，32% 为 2.5-5 倍 ULN，4.5% 为 5-10 倍 ULN。

在 TN-10 研究中，研究治疗首次给药期间或之后，9%（4/44）接受替利珠单抗治疗的患者和 0%（0/32）接受安慰剂治疗的患者报告了严重感染（蜂窝织炎、胃肠炎、感染性肺炎、伤口感染）（见【注意事项】）。

TN-10 研究报告了使用替利珠单抗的超敏反应。在 2%（1/44）的替利珠单抗治疗患者和 0%（0/32）的安慰剂治疗患者中观察到血清病。发生血清病的患者既往有抗核抗体阳性病史，在完成替利珠单抗疗程后 5 天出现关节痛、C 反应蛋白升高和 C4 补体低；这些反应在 2.5 个月内消退（见【注意事项】）。

在 5 项临床试验的患者汇总数据中：

在 TN-10 研究中接受替利珠单抗治疗的患者中，39% 发生皮疹且产生抗替利珠单抗抗体，33% 的患者发生皮疹但未产生抗替利珠单抗抗体。（见【临床药理】）

在 TN-10 研究中，73% 的替利珠单抗治疗患者和 6% 的安慰剂治疗患者报告淋巴细胞减少症。平均淋巴细胞计数最低点发生在治疗第 5 天，6 周内恢复至基线水平。（见【注意事项】）

在 TN-10 研究中，在 5% 的替利珠单抗治疗患者和 3% 的安慰剂治疗患者中观察到中性粒细胞减少症。

在 5 项临床试验的患者汇总中，在 14 天疗程期间，接受替利珠单抗治疗的患者 28% 报告了血红蛋白减少，而安慰剂组患者中这一比例为 22%，22% 的替利珠单抗治疗患者和 10% 的安慰剂治疗患者报告血小板减少症；均在治疗 2-4 周内恢复。在临床试验中，1.5% 的替利珠单抗治疗患者因血红蛋白 < 85 g/L（或降低幅度超过 20 g/L 至低于 100 g/L）而停止治疗，1% 的替利珠单抗治疗患者因血小板计数 < 50 × 10⁹个血小板/L 而停止治疗。

已在替利珠单抗治疗患者中观察到肝酶升高，无论是在发生 CRS 还是未发生 CRS 的患者中。在 5 项临床试验的患者汇总的实验室分析中，5.1% 的替利珠单抗治疗患者出现 ALT 峰值超过 3 倍 ULN，而接受对照治疗的患者为 0.8%。大多数肝酶升高为一过性并在治疗后 1-2 周消退；98% 在随访第 14 周内消退。

在 5 项临床试验的患者汇总中，观察到其他实验室检查异常，包括血碳酸氢盐降低（替利珠单抗治疗患者为 38%，安慰剂治疗患者为 27%）和血钙降低（替利珠单抗治疗患者为 13%，安慰剂治疗患者为 8%）。

替利珠单抗批准后使用期间报告了以下不良反应。这些不良反应来自自发报告和其他征集性来源，因此发生频率“未知”（无法根据现有数据估计）。

-淋巴细胞减少症

-细胞因子释放综合征

-头痛

-恶心，呕吐

-皮疹、瘙痒性皮疹、瘙痒、荨麻疹

-疲劳、发热、疼痛、寒战、患病

-肝酶升高，白细胞计数降低

对本品中任何成份严重过敏者禁用。

替利珠单抗与 CD3（存在于 T 淋巴细胞上的细胞表面抗原）结合，可延缓成人和 8 岁及以上儿童 1 型糖尿病 2 期患者进展至 1 型糖尿病 3 期的发生。作用机制可能与胰腺β细胞自身反应性 T 淋巴细胞的部分激动信号传导和失活有关。替利珠单抗可导致外周血中调节性 T 细胞和功能耗尽的 CD8 + T 细胞的比例增加。

参见【药理毒理】相关内容。

临床研究表明，替利珠单抗在治疗期间与 CD4 + 和 CD8 + 的 T 细胞表面上的 CD3 分子结合，替利珠单抗/CD3 复合物从 T 细胞表面内化。药效学效应包括循环淋巴细胞数量减少（非 T 细胞数量耗竭），在 14 天疗程的第 5 天达到最低值（见【注意事项】）。尚未完全确定替利珠单抗暴露-反应关系和药效学时程与安全性和有效性的关系特性。

预计在本品的 14 天疗程内不会达到替利珠单抗的稳态浓度。

吸收

由于本品是静脉注射给药，因此没有吸收有关的信息。

在 60 kg 受试者中，本品的中央室分布容积（Vd）为 2.27L。

本品显示出饱和的结合和消除。在 60 kg 受试者中，替利珠单抗的平均（SD）清除率为 2.7（1.04）L/天。

本品预期通过分解代谢为小肽。

基于年龄（8-35 岁）、生物学性别或人种（白人、亚裔）的因素分析，未观察到本品的药代动力学存在具有临床意义的差异。

基于 BSA 的给药使不同体重患者的本品暴露量接近。

观察到的抗药抗体发生率在很大程度上取决于测定方法的敏感性和特异性。测定方法的差异导致无法对下述研究中抗药抗体的发生率与其他研究（包括替利珠单抗或其他替利珠单抗产品的研究）中抗药抗体的发生率进行有意义的比较。

在对 8 岁及以上儿童和成人 1 型糖尿病 2 期患者进行的安慰剂对照研究（TN-10 研究）（见【临床试验】）中，约 57% 接受本品治疗的患者产生了抗替利珠单抗抗体（ADA），其中 46% 产生了中和抗体。目前尚无足够的信息提示 ADA 对本品的药代动力学、药效学或疗效产生影响。与未产生抗替利珠单抗抗体的患者相比，产生抗替利珠单抗抗体的患者中皮疹发生率更高（见【不良反应】）。

不适用。

在一项随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照研究（TN-10 研究；NCT01030861）中，在 76 例 8-49 岁 1 型糖尿病 2 期患者中研究了本品的有效性。1 型糖尿病 2 期定义为同时具备以下两项：

1. 以下两种或多种胰岛自身抗体：

2. 口服葡萄糖耐量试验结果为血糖异常

在本研究中，患者随机接受本品或安慰剂，每日一次静脉输注，持续 14 天。替利珠单抗组患者的总药物暴露量与推荐替利珠单抗总剂量达到的总药物暴露量相当（见【用法用量】）。本研究的主要有效性终点是从随机化至诊断为 1 型糖尿病 3 期的时间。

在本研究中，45% 为女性；97% 为白人，1% 为亚裔，1% 为混血人种；3% 为西班牙裔或拉丁裔；95% 来自美国。中位年龄为 14 岁（72%<18 岁）（表 3）。

表 4 显示了 TN-10 研究的基线疾病特征。

在 TN-10 研究中，20 例（45%）接受本品治疗的患者和 23 例（72%）接受安慰剂治疗的患者被诊断为 1 型糖尿病 3 期。按随机化时年龄和口服葡萄糖耐量试验状态分层的 Cox 比例风险模型表明，从随机化至诊断 1 型糖尿病 3 期的中位时间在替利珠单抗组中为 50 个月，在安慰剂组中为 25 个月，差异为 25 个月。中位随访 51 个月时，本品治疗延缓发生 1 型糖尿病 3 期具有统计学显著性，风险比为 0.41（95%CI：0.22-0.78；p = 0.0066）（图 1）。

TN-10 研究设计未根据人口统计学特征或基线疾病特征来评估亚组之间的有效性是否存在差异。

替利珠单抗未开展遗传毒性试验。作为抗体，替利珠单抗预期不会与 DNA 直接相互作用。

雌性和雄性小鼠皮下注射抗小鼠 CD3 的鼠源替代抗体，剂量高达 20 mg/kg，未见对生育力和生殖能力的影响。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠小鼠于妊娠第 6、10 和 14 天皮下注射抗小鼠 CD3 的鼠源替代抗体 0、0.03、0.3 和 20 mg/kg，20 mg/kg 剂量组可见母体毒性以及着床后丢失增加。围产期毒性试验中，妊娠小鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 19 天给予鼠替代抗体 0、0.3、3 和 20 mg/kg，每 3 天给药 1 次，未观察到母体毒性和着床后丢失率增加。20 mg/kg 剂量组子代在出生后第 35 天和第 84 天可见 T 细胞群减少和 B 细胞增加，以及对钥孔血蓝蛋白（KLH）的适应性免疫应答降低。高剂量组的子代血清中替代抗体水平低于母体血清中替代抗体水平的 1.5%。母体给予鼠源替代抗体 20 mg/kg，可见其子代生育力降低的趋势。

生殖毒性试验中的上述发现与人的相关性尚不清楚。

在一项围产期毒性试验中，发现替代抗体存在于哺乳小鼠的乳汁中。尚无关于替利珠单抗存在于人乳汁中、对母乳喂养幼儿的影响以及对乳汁量影响的数据。内源性母体 IgG 和单克隆抗体可转移至人乳汁中。尚不清楚替利珠单抗对母乳喂养婴儿局部胃肠道的暴露和有限的全身暴露的影响。

替利珠单抗未进行致癌性试验。