安美诗（注射用依那西普）

25 mg/支。

不适用。

成人患者

在针对类风湿性关节炎患者的临床对照研究中，依那西普治疗组和安慰剂治疗组中因不良反应而中止治疗的患者比例相同。

安全信息汇总

最常见的不良反应报告为注射部位反应（比如疼痛，肿胀，瘙痒，红斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支气管炎，膀胱感染和皮肤感染），变态反应，自身抗体形成，瘙痒和发热。

依那西普也有严重不良反应的报道。肿瘤坏死因子抑制剂，比如依那西普，会影响免疫系统，他们的使用也许会影响患者自身对感染和肿瘤的抵抗能力。依那西普治疗后出现严重感染的患者小于 1/100。安全性报告中也包含致命或威胁生命的感染和脓毒血症。使用依那西普的患者也有各种恶性肿瘤的报告，包括乳腺癌、皮肤癌和淋巴瘤。

也有严重的血液系统、神经系统异常以及自身免疫反应的报告。这些包括罕见的全血细胞减少症和十分罕见的再生障碍性贫血。使用依那西普的患者还有中枢和外周神经系统脱髓鞘病变的报告，均为罕见。另外还有罕见的狼疮、狼疮相关表现和血管炎的报告。

不良反应汇总以下列表

下述不良反应是基于在成人进行的临床试验报告和上市后监测报告。

在各器官系统中，将不良反应按发生率（可能出现该不良反应的患者数）高低分类列出，分类标准如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（无法根据现有数据评估）。

其他不良反应

恶性肿瘤和淋巴组织增生疾病

在 4114 名类风湿关节炎患者使用依那西普达 6 年的临床试验中，观察到各种新生恶性肿瘤 129 例，其中包括联合甲氨蝶呤和依那西普治疗 2 年的活性对照试验的 231 名患者。这些临床试验中所观察到的比率和发病率与对全体人口的研究期望值相同。在一项 351 名采用依那西普治疗 2 年以上的强直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治疗组报告了 6 例恶性肿瘤。在治疗其它适应症的患者中，报告了 32 例恶性肿瘤和 43 例非黑色素瘤皮肤癌。

在采用依那西普治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症的临床试验中，7416 名患者中总共报告了 18 例淋巴瘤。

上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（参见【特别警告】）。

一项临床试验中，曾有治疗 Wegener 肉芽肿患者出现恶性肿瘤的报告。（参见【临床试验】）

注射部位反应

与安慰剂相比，使用依那西普治疗的风湿疾病患者的注射部位反应发生率明显增高（依那西普治疗组 36%，安慰剂组 9%，包括红斑和/或瘙痒、疼痛或肿胀）。注射部位反应通常在第一个月发生，且发生频率在第一个月最高，随后逐渐降低。注射部位反应的平均持续时间为 3-5 天。依那西普治疗组出现注射部位反应的患者大多数未予治疗，给予治疗者中多数接受局部用药，例如糖皮质激素或者口服抗组胺药。除此之外，部分患者还出现注射部位反应再现，即在最近一次的注射点有皮肤反应同时在多数的先前注射点也出现注射部位反应。这种反应一般为一过性的，而且治疗后不再复发。

在斑块型银屑病患者中进行的对照试验表明，在给药的前 12 周内依那西普治疗组患者中约有 13.6%，安慰剂治疗组中约有 3.4% 出现注射部位反应。

上市后曾观察到与依那西普治疗有关的注射部位的出血和瘀血。

严重感染

在类风湿关节炎患者的对照试验中，当依那西普治疗组和安慰剂组的治疗暴露时间相同时，两组报告严重感染（致命的、威胁生命的、需要住院的或需要抗生素静脉给药的）和非严重感染的发生率相当。最常见的非严重感染是上呼吸道感染。依那西普治疗达 48 个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为 6.3%，包括脓肿（各种部位）、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎（疑似）、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、腿部溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、细菌性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。在为期 2 年的活性对照试验中分别给予受试者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普与甲氨蝶呤联用，三个治疗组发生严重感染的发生率相似，但不能排除依那西普与甲氨蝶呤联用与感染发生率的增加有关。

在斑块型银屑病患者中进行的用 24 周安慰剂对照试验中，依那西普治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。依那西普治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、脓毒血症性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1 例患者报告严重感染（肺炎）。

曾有使用依那西普发生严重和致命感染的报告，报告的病原包括细菌、分枝杆菌（含结核病）、病毒和真菌。一些病例发生于开始使用依那西普治疗后的数周内，这些患者除了类风湿关节炎之外还患有基础疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活动性或慢性感染）。一项临床试验表明，依那西普治疗可能增加有脓毒血症患者的死亡率。

曾有机会性感染的报告，包括侵袭性真菌感染、寄生虫（包括原虫）感染、病毒性感染（包括带状疱疹）、细菌感染（包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属）以及非典型分枝杆菌感染。在一项综合的临床试验数据中，15402 名依那西普治疗患者出现机会性感染的总体发生率为 0.09%。调整后暴露率是每患者年发生 0.06 个事件。上市后，全球范围内出现机会性感染的病例中约有一半为侵袭性真菌感染。最常报告的侵袭性真菌感染为念珠菌、肺囊虫属、曲霉菌属和组织胞浆菌。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会性感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子虫性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（参见【注意事项】）。

自身抗体

在多个时间点对患者的血清样本进行自身抗体检测。依那西普治疗组类风湿关节炎患者抗核抗体（ANA）（滴度 ≥ 1：40）的阳性比例（11%）大于安慰剂治疗组（5%）。通过放射性免疫测定法（依那西普治疗组 15%，安慰剂治疗组 4%）和绿蝇短膜豆分析法（依那西普治疗组 3%，安慰剂治疗组 0%）测得依那西普治疗患者抗双链 DNA 抗体阳性的比例较高。依那西普治疗患者产生抗心磷脂抗体的增加比例与安慰剂组相似。长期使用依那西普治疗对自身抗体产生的影响未知。

罕见报告患者（包括类风湿因子阳性患者）产生其他自身抗体的同时出现狼疮样综合征或皮疹，这些皮疹与亚急性皮肤红斑狼疮或皮肤型红斑狼疮的临床表现和活组织检查相似。

全血细胞减少症和再生障碍性贫血

上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡（参见【注意事项】）。

间质性肺病

在针对所有适应症的依那西普对照临床试验中，接受依那西普但不伴随甲氨蝶呤治疗的患者的间质性肺病发生率（发生比例）为 0.06%（频率为罕见）。在允许依那西普和甲氨蝶呤联合治疗的对照临床试验中，间质性肺病发生率（发生比例）为 0.47%（频率为偶见）。上市后曾报告间质性肺病的病例（包括肺炎和肺纤维化），有些造成了死亡。

实验室评价

根据临床研究的结果，对患者除了仔细的医疗处置和监测外通常不需要进行特殊的实验室评价。

依那西普和阿那白滞素联合治疗

在对同时接受依那西普和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用依那西普相比，同时使用依那西普和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有 2%（3/139）的患者出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1000/mm³）。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

肝酶升高

在所有适应症的对照临床试验的双盲期，使用依那西普但不联合使用甲氨蝶呤的患者中，发生肝酶升高不良事件的频率（发生率）为 0.54%（频率为偶见）。而在使用依那西普和甲氨蝶呤联合治疗的对照临床试验的双盲期，发生肝酶升高不良事件的频率（发生率）为 4.18%（频率为常见）。

自身免疫性肝炎

在针对所有适应症的依那西普对照临床试验中，接受依那西普但不伴随甲氨蝶呤治疗的患者的自身免疫性肝炎发生率（发生比例）为 0.02%（频率为罕见）。在允许依那西普和甲氨蝶呤联合治疗的对照临床试验中，自身免疫性肝炎发生率（发生比例）为 0.24%（频率为偶见）。

对本品中活性成份或其他任何成份过敏者。

脓毒血症患者或存在脓毒血症风险的患者。

对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用本品治疗。

类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子（TNF）控制的网络相联系。TNF 是类风湿性关节炎炎性反应中一个主导作用的细胞因子。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织也可以发现 TNF 水平升高。依那西普是细胞表面 TNF 受体的竞争性抑制剂，可以抑制 TNF 的生物活性，从而阻断了 TNF 介导的细胞反应。依那西普可能还参与调节由 TNF 诱导或调节的其它下游分子（如：细胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反应。

TNF 是前炎性细胞因子，结合于两个不同的细胞表面受体：55 千道尔顿（p55）和 75 千道尔顿（p75）的肿瘤坏死因子受体（TNFR）。两种 TNFR 自然状态下都以膜结合的和可溶的形式存在。可溶性 TNFR 被认为可以调节 TNF 的生物活性。

TNF 主要以同型三聚体的形式存在，它们的生物活性依赖于与细胞表面 TNFR 的交联。与受体单体相比，可溶性受体二聚体（如：依那西普）对 TNF 具有更高的亲和力，被认为是对 TNF 结合于其细胞受体的更有效的竞争性抑制剂。除此之外，利用一个免疫球蛋白的 Fc 区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期。

依那西普的血清浓度以 ELISA 方法测定，该方法可以检测出与 ELISA 反应的降解产物及其原型成分。

吸收

依那西普从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约 48 小时达峰值浓度。绝对生物利用度为 76%。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度约为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射 25 mg 依那西普后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为 1.65±0.66 μg/mL，曲线下面积为 235±96.6 μg.hr/mL。50 mg 依那西普每周一次（n = 21）和 25 mg 依那西普每周二次（n = 16）治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：C_max分别为 2.4 mg/L 和 2.6 mg/L；C_min分别为 1.2 mg/L 和 1.4 mg/L；部分 AUC 分别为 297mgh/L 和 316mgh/L。在健康志愿者的开放、单剂、2 种治疗、交叉试验中，依那西普单剂 50 mg/mL 注射与二支 25 mg/mL 同时注射是生物等效的。

在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg 依那西普每周一次（N = 154）和 25 mg 每周二次（N = 148），依那西普稳态 AUC 分别为 466 μg.hr/mL 和 474 μg.h/mL。

分布

依那西普的浓度时间曲线为双指数曲线。依那西普的分布体积中间值为 7.6L，而稳态分布体积为 10.4L。

清除

依那西普从体内清除缓慢。半衰期长约 70 小时。类风湿关节炎患者的清除率约为 0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值 0.11L/hr 略低。此外，依那西普的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者中类似。

男性和女性之间无明显药代动力学差异。

线性

未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。

特殊人群

肾脏损害

虽然在给予患者与志愿者注射放射标记的依那西普后，可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肾脏损害无需进行剂量调整。

肝损伤

未观察到急性肝脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肝损伤无需进行剂量调整。

老年患者

群体依那西普血清浓度的药代动力学分析对高龄的影响作了研究。65 到 87 岁的患者清除率和分布体积估计值与 65 岁以下的患者相同。

本节内容所展示的数据分别来自 4 个在成年类风湿关节炎患者中进行的随机对照临床试验和 4 个在成年强直性脊柱炎患者中进行的临床试验。

成人类风湿关节炎

一项随机、双盲、安慰剂对照的研究对依那西普的有效性进行了评估。该研究评价了 234 位活动性类风湿关节炎患者，这些患者至少使用了一种但不超过四种改善病情的抗风湿药物（DMARD）治疗无效，连续 6 个月每周 2 次皮下注射给予 10 mg 或 25 mg 依那西普或安慰剂。将这项对照试验的结果以美国风湿病学会（ACR）反应标准对类风湿关节炎改善的百分比进行呈现。

在治疗第 3 个月和第 6 个月，依那西普治疗患者的 ACR20 和 ACR50 反应高于安慰剂对照组（第 3 个月和第 6 个月依那西普的 ACR20 分别为 62% 和 59%，安慰剂的 ACR20 分别为 23% 和 11%，依那西普的 ACR50 分别为 41% 和 40%，安慰剂的 ACR50 分别为 8% 和 5%；在所有时间点依那西普与安慰剂的 ACR20 和 ACR50 反应进行比较的 p＜0.01）。接受依那西普治疗的患者中约有 15% 在 3 个月和 6 个月时达到 ACR70，与之相比，安慰剂治疗组的患者则少于 5%。依那西普治疗组的患者中，临床疗效一般在开始治疗后 1-2 周内出现，基本上总会在 3 个月内出现。该试验可见剂量效应关系，10 mg 剂量的疗效介于安慰剂与 25 mg 之间。对于 ACR 标准中所有指标以及 ACR 中没有涉及的其他 RA 指标，如晨僵，依那西普都明显优于安慰剂。试验中每三个月要进行一次健康评价问卷（HAQ），对包括残疾、生活力、精神健康状态、一般健康状态以及关节炎相关的健康状况子项进行评价。与安慰剂组相比，依那西普治疗的患者在第 3 个月和 6 个月时，HAQ 的所有亚项均有所改善。

依那西普停药后，关节炎症状一般在一个月内再次出现。停药达 24 个月后再次使用依那西普治疗，根据开放性研究结果，这些患者能和未中断用药的患者取得一致的临床疗效。在接受依那西普连续治疗的开放性延长期治疗的患者中，已经观察到长达 10 年的持续疗效。

在一项随机、活性药对照的研究中对依那西普与甲氨蝶呤有效性进行了比较，该试验以盲性放射相评价作为主要终点，在 632 位从未接受过甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎成人患者中（病程<3 年）进行。连续 24 个月每周两次皮下注射 10 mg 或 25 mg 的依那西普，甲氨蝶呤的剂量在试验的前 8 周从每周 7.5 mg 逐渐增加到每周 20 mg，并持续到 24 个月。25 mg 依那西普组在治疗 2 周内包括活动性发作在内的临床改善效果与先前进行的试验相同，并持续到 24 个月。在用药前患者中度失能，平均 HAQ 值为 1.4 到 1.5。25 mg 依那西普治疗 12 个月后获得实质性改善，约 44% 的患者 HAQ 达到正常值（小于 0.5）。这个效果可以维持到研究的第二年。

在此研究中，关节结构性损伤采用放射相评价，以 Sharp 总分（TSS）及组成部分即侵蚀（Erosions）评分、关节间隙狭窄（JSN）评分的变化表示。获得手/腕和脚部在基线、第 6 个月、12 个月、24 个月的放射学图像。10 mg 依那西普对关节结构性损伤的效果始终低于 25 mg 的依那西普。25 mg 依那西普在 12 个月和 24 个月的侵蚀评分都明显优于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤和 25 mg 依那西普的 TSS 和 JSN 得分无显著的统计学差异。

结果见下图。

另外一项活性对照的随机双盲试验中在 682 名成年类风湿关节炎患者中（病程从 6 个月至 20 年，平均 5 年，并对 MTX 外至少一种 DMARD 治疗不佳）比较了依那西普单独用药（25 mg 每周 2 次）、甲氨蝶呤单独用药（7.5-20 mg 每周 1 次，平均 20 mg）以及依那西普和甲氨蝶呤联合用药的临床有效性、安全性和放射学进展。

与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药治疗组患者在第 24 和 52 周达到 ACR20、ACR50、ACR70 的比例以及 DAS 和 HAQ 评分改善显著提高（详见下表）。治疗 24 个月以后，与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药的优势也较为显著。

12 个月时，依那西普单药治疗比 MTX 单药治疗的放射相进展较小。与依那西普组或 MTX 单独用药相比，依那西普/MTX 联用后放射相进展得到显著改善（参见下图）。

治疗 24 个月后，与依那西普组或 MTX 单独用药相比，依那西普/MTX 联用后放射性进展也得到显著改善。同样依那西普单药治疗也优于 MTX 单药治疗。

在一项分析中，将试验中由于任何原因脱落的患者均视为发生进展，治疗 24 个月时与单独使用依那西普或甲氨蝶呤相比，依那西普与甲氨蝶呤合并使用后未出现进展（TSS 改变 ≤ 0.5）的患者比例较高（分别为 62%，50% 和 36%；p<0.05）。依那西普和甲氨蝶呤单独使用之间也具有显著差异（p<0.05）。试验中完成全部 24 个月治疗的患者中，无进展率分别为 78%、70% 和 61%。

一项在 420 位活动性 RA 患者中进行的双盲、安慰剂对照的临床研究中评价 50 mg 依那西普（25 mg × 2，皮下注射）每周一次给药的安全性和有效性。在此项研究中，给予 53 名受试者安慰剂、给予 214 名受试者 50 mg 依那西普每周 1 次以及给予 153 名受试者 25 mg 依那西普每周 2 次。在第 8 周，两种依那西普治疗方案对改善 RA 指征和症状的安全性和有效性相当；第 16 周的数据并未显示两种治疗方案具有可比性（非劣效）。

成人强直性脊柱炎

在 3 项随机、双盲的研究中评价了依那西普治疗强直性脊柱炎的疗效，给药方案为每周 2 次给予 25 mg 依那西普或安慰剂，试验总共入组 401 例患者，其中 203 例给予依那西普治疗。三个试验中最大的一个试验，入组的患者年龄在 18 岁到 70 岁之间（n = 277），患有活动性的强直性脊柱炎，其定义为：平均晨僵持续时间和严重程度的视觉模拟评分（VAS）须 ≥ 30 分，且有如下 3 项其它指标中的 2 项的 VAS 评分须 ≥ 30 分：患者总体评价、夜间疼痛和背部总疼痛的 VAS 均值以及 10 项 Bath 强直性脊柱炎功能指数（BASFI）问卷的平均评分。使用 DMARDs、NSAIDs 或皮质类固醇治疗的患者可在研究期间继续使用这些药物的稳定剂量。试验排除脊椎完全强直的患者。138 例患者持续 6 个月每周两次皮下注射 25 mg 依那西普或安慰剂治疗（剂量设定是依据在 RA 患者中进行的剂量摸索试验确定的）。

主要疗性指标是强直性脊柱炎评估指标（ASAS 20）4 项中至少有 3 项（包括患者的总体评价、背痛、BASFI 和炎症）的改善 ≥ 20%（ASAS 20），且无剩余指标的恶化。ASAS 50 和 70 反应者适用相同的标准，即分别有 50% 的改善或 70% 的改善。

与安慰剂相比，在开始治疗后两周，依那西普治疗患者的 ASAS 20、ASAS 50 和 ASAS 70 得到显著改善。

在接受依那西普治疗的强直性脊柱炎患者在第一次访视时（第 2 周）即出现临床反应，并在 6 个月的治疗期间一直保持不变。基线期接受药物联合治疗的和不联合用药的患者，临床疗效相似。

在两个较小的强直性脊柱炎试验中也获得了类似的结果。

第 4 项强直性脊柱炎试验中入组了活动期强直性脊柱炎患者 356 例，评价给药方案为 50 mg（25 × 2）每周 1 次皮下给药与 25 mg 每周 2 次皮下给药的安全性和有效性。50 mg 每周 1 次与 25 mg 每周 2 次给药的安全性和有效性特点相似。

【国内临床试验】

国内开展了两项针对活动性类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）的注册临床试验。第一项临床试验是为期 24 周的随机、多中心、安慰剂对照研究，评价依那西普在未能对甲氨蝶呤有效应答的中国活动性类风湿关节炎（RA）受试者中的疗效和安全性（0881A1-319-CN）。该研究比较正在接受甲氨蝶呤（MTX）治疗的 RA 患者，每周一次皮下注射 50 mg 依那西普与安慰剂的疗效和安全性，包括 12 周双盲治疗阶段和 12 周安全性开放研究阶段。双盲期共入组 156 例患者，其中依那西普 + MTX 组 77 例，安慰剂 + MTX 组 79 例；共 149 例受试者完成双盲期治疗，146 例完成开放期治疗。

经过 12 周治疗，依那西普 + MTX 组有 62.3%（48/77 例）的受试者达到 ACR 20（主要终点），其可信区间为[51.5-73.2%]，比安慰剂 + MTX 组（22.8%）高约 40%，比例差值的 95% 可信区间为[25-54%]。给药第 4 周时，两组间的比例差值为 23%，其 95% 可信区间为[9-36%]。此结果具有显著的意义，表明依那西普 + MTX 起效迅速，与安慰剂 + MTX 相比显著改善 RA。超过 24 周的给药证明，依那西普 + MTX 的安全性与耐药性与之前的全球临床研究结果保持一致。

另一项是为期 12 周针对中国强直性脊柱炎（AS）受试者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床研究，包括 6 周双盲治疗阶段和 6 周的开放性治疗阶段（0881A1-322-CN）。双盲治疗期，受试者随机接受 50 mg 依那西普或安慰剂每周一次皮下给药。

共入组 152 例受试者，其中依那西普组 74 例，安慰剂组 78 例；147 例受试者完成开放治疗。经过 6 周治疗，依那西普组有 86.5%（64/74 例）受试者达到 ASAS20[主要终点]，其 95% 可信区间[78.7-94.3%]，比安慰剂组高 57%，比例差值的 95% 可信区间为[44.2-69.8%]。给药第 2 周时，两组间获得反应的患者比例差为 45.3%，95% 可信区间为[31.8%-58.8%]，具有显著意义，表明依那西普起效迅速，与安慰剂相比显著改善强直性脊柱炎。12 周的给药证明，依那西普 + MTX 的安全性与耐药性与全球临床研究结果保持一致。

在依那西普的毒理学研究中没有明显的剂量限制性毒性或靶器官毒性。一系列离体和在体研究认为依那西普没有遗传毒性。由于在啮齿类动物出现了中和抗体，所以未进行依那西普的致癌性研究和对生育力及围产期毒性的标准评估。

小鼠和大鼠单次皮下注射 2000 mg/kg 或单次静脉注射剂量 1000 mg/kg 后，依那西普未产生致死性或显著的毒性体征。猕猴持续 4 周或者 26 周每周两次，每次 15 mg/kg（该剂量下 AUC 比人体推荐剂量 25 mg 时测得的 AUC 高 27 倍以上）后，未发现剂量限制性毒性或靶器官毒性。