思福妥（注射用头孢他啶阿维巴坦钠）

2.5 g（C₂₂H₂₂N₆O₇S₂ 2.0 g 与 C₇H₁₀N₃O₆S 0.5 g）。

参见【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【注意事项】、【临床药理】及【临床试验】。

以下不良反应的详细讨论见注意事项一节：

在 7 项 II 期和 III 期临床试验中，2024 例成人接受了本品治疗。接受本品治疗后发生率 ≥ 5% 的最常见的不良反应为直接库姆斯（Coombs）试验阳性、恶心和腹泻。恶心和腹泻的程度通常为轻度至中度。

不良反应列表

表 12 报告了头孢他啶在单用和/或本品在 III 期和 IIII 期临床试验中所发现的不良反应。按发生率和系统器官分类对不良反应进行了分类。发生率分类来自不良反应和/或潜在有临床意义的实验室异常值，并且按照下列惯例进行定义：

很常见（ ≥ 1/10）

常见（ ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100）

不常见（ ≥ 1/10000 且 ＜ 1/100）

罕见（ ≥ 1/10000 且<1/1000）

非常罕见（<1/10000）

未知（无法根据现有数据估算）

在本品的 III 期临床试验中，治疗组中观察到了发生率<1% 的焦虑、低钾血症、肾结石不良事件，但无证据表明与应用本品有因果关系。

儿童人群

新生儿和<3 月龄婴儿的安全性评估基于 1 项临床试验的安全性数据。在这项试验中，46 名患者（出生至<3 月龄）应用本品。总体而言，本品在这 46 名儿童患者中报告的不良反应与在年龄较大人群（即 3 月龄及以上的儿童患者和成人）中的已知安全性特征一致。

3 月龄及以上儿童患者安全性评估基于 2 项试验的安全性数据。在这些试验中，61 名 3 岁至 18 岁以下的 cIAI 患者以及 67 名 3 月龄至 18 岁以下的复杂性尿路感染（cUTI）患者应用本品。总体而言，本品在这 128 名儿童患者中的安全性特征与在 cIAI 和 cUTI 成年患者中观察到的安全性特征相似。

对活性物质或【成份】项中列出的任何辅料过敏者。

对头孢菌素类抗菌药物过敏者。

对其他类型β-内酰胺类抗菌药物（如青霉素、单酰胺菌素或碳青霉烯类）的严重超敏者（例如速发严重过敏反应、严重皮肤反应）。

1. 作用机制

头孢他啶与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后可抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌细胞裂解和死亡。阿维巴坦是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，与酶形成不易水解的共价加合物后起作用。阿维巴坦可抑制 AmblerA 类和 C 类β-内酰胺酶和某些 D 类β-内酰胺酶，包括超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、KPC 和 OXA-48 碳青霉烯酶，以及 AmpC 酶。阿维巴坦不会抑制 B 类酶（金属β-内酰胺酶）。并且不能抑制多种 D 类酶。

2. 耐药性

可能影响头孢他啶/阿维巴坦的细菌耐药机制包括突变性或获得性青霉素结合蛋白、外膜通透性降低、主动外排降低以及β-内酰胺酶对阿维巴坦的抑制作用耐受而导致头孢他啶水解。

交叉耐药性

未见本品与其他类别抗菌药物的交叉耐药性。某些对其他头孢菌素类药物（包括头孢他啶）和碳青霉烯类药物耐药的分离株可能对本品敏感。

3. 与其它抗菌药物的相互作用

体外联合用药研究显示头孢他啶/阿维巴坦与甲硝唑、妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、多黏菌素和替加环素无协同或拮抗作用。

4. 抗菌谱

在体外和临床感染中，本品已被证实对下列细菌的大多数分离株有抗菌活性：

复杂性腹腔内感染

需氧菌

革兰阴性菌

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

需氧菌

革兰阴性菌

医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎

需氧菌

已有体外试验数据显示本品对下列细菌的 90% 以上相似属或微生物组分离株体外最小抑菌浓度（MIC）为 ≤ 8 μg/mL，但其临床意义不明，尚未在具有充分且良好对照的临床试验中证实本品治疗此类细菌所致临床感染的疗效。

革兰阴性菌

5. 药代动力学/药效关系

研究表明头孢他啶对特定病原菌的抗菌活性与头孢他啶/阿维巴坦的 PK-PD 参数 %fT>MIC（即游离药物浓度保持高于最低抑菌浓度的时间占给药间期百分比）的相关性最高。对于阿维巴坦，相关的 PK-PD 指数是 %fT>C_T（即游离药物浓度保持高于阈浓度的时间占给药间期百分比）。

6. 药敏试验方法

适用时，临床微生物学实验室应提供当地医院和诊所所用抗菌药物体外药敏试验结果的定期累积报告，其中应描述医院和社区获得性病原体的药敏概况。这些报告应有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。

稀释法

通常采用定量方法测定抗菌药物的 MIC 值。MIC 值可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。应采用标准化试验方法（肉汤或琼脂）确定 MIC 值。头孢他啶联合固定浓度 4 μg/mL 阿维巴坦给药的 MIC 值应通过系列稀释确定。MIC 值应该根据表 30 中的标准进行判读。

扩散法

也可采用测量抑菌圈直径的定量法重复估算细菌对抗菌药物的敏感性。通过抑菌圈直径可估算细菌对抗菌药物的敏感性。采用标准化方法测定抑菌圈直径。此程序使用含有 30 μg 头孢他啶和 20 μg 阿维巴坦的纸片测定细菌对本品的敏感性。纸片法判读标准见表 30。

质量控制

标准化的药敏试验程序需要采用质量控制微生物菌株，以控制试验程序技术方面的问题。质量控制微生物菌株是具有与耐药机制及其微生物内基因表达有关的内在生物学特性的特定菌株；用于药敏试验质量控制的特定菌株没有临床意义。与药敏试验判读标准结合使用的头孢他啶/阿维巴坦微生物和质量控制范围见表 31。

在肾功能正常的健康成人男性受试者中，单次或多次静脉输注本品 2 小时（每 8 小时 1 次）后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数平均值总结见表 14。

本品单次与多次给药后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数值相似，且与头孢他啶或阿维巴坦单独给药结果也相似。

头孢他啶的 C_max和 AUC 呈剂量比例性。在研究的剂量范围（50-2000 mg）内，单次 IV 给药后阿维巴坦药代动力学特征呈近似线性。在肾功能正常的健康成人中，连续 11 天多次静脉输注本品（每 8 小时 1 次）后未观察到头孢他啶或阿维巴坦有明显蓄积。

分布

头孢他啶与血浆蛋白结合率<10%。蛋白结合的程度不依赖于浓度。阿维巴坦的人血浆蛋白结合率很低（5.7-8.2%），且与在浓度范围 0.5-50 mg/L 内体外测定的结果相似。

在健康成人中，连续 11 天多次静脉输注本品（每 8 小时 1 次）后，头孢他啶和阿维巴坦的稳态分布容积分别为 17 和 22.2L。

健康男性受试者连续 3 天多次输注本品（每 8 小时 1 次，每次输注 2 小时）后，支气管上皮内衬液与血浆中阿维巴坦 C_max和 AUC_0-tau的平均比值为 35%。支气管上皮内衬液与血浆中头孢他啶 C_max和 AUC_0-tau的平均比值分别为 26% 和 31%。

头孢他啶很少透过完整的血脑屏障。如果出现脑膜炎症，脑脊液（CSF）中头孢他啶的浓度可达 4-20 mg/L 或更高。临床上尚未研究阿维巴坦的血脑屏障透过情况。然而，在有脑膜炎症的兔中，头孢他啶和阿维巴坦的 CSF 暴露量分别为血浆中 AUC 的 43% 和 38%。头孢他啶易进入胎盘，并且可进入乳汁。

代谢

头孢他啶大部分（80-90% 剂量）以原型形式清除。在人肝脏制备物（微粒体和肝细胞）中没有观察到阿维巴坦的代谢。单次静脉输注 0.5 g¹⁴C-标记的阿维巴坦后，在人血浆和尿液中阿维巴坦原形药是主要的药物相关性成分。

排泄

头孢他啶和阿维巴坦均主要通过肾脏排泄。

静脉输注头孢他啶后，在 24 小时内约 80-90% 剂量以原型形式通过肾脏排泄。单次静脉输注 0.5 或 1 g 后，前 2 小时内约 50% 剂量可在尿液中回收。此外，20% 剂量在给药后 2-4 小时内排泄，还有约 12% 剂量在 4-8 小时后在尿液中排出。头孢他啶通过肾脏的清除导致尿液中浓度较高。头孢他啶的平均肾清除率约为 100 mL/min。计算的血浆清除率约为 115 mL/min，这表明头孢他啶几乎完全通过肾脏清除。

单次静脉输注 0.5 g 放射标记的阿维巴坦后，在尿液中回收了平均 97% 的放射活性，且在给药后 12 小时内回收了超过 95% 的放射活性。给药后 96 小时内在粪便中回收了平均 0.20% 的总放射活性。给药后 96 小时内在尿液中回收了平均 85% 的阿维巴坦原形药，且在开始输注后 2 小时内回收了 50%。肾清除率为 158 mL/min，高于肾小球滤过率，这表明除了肾小球滤过以外肾小管主动分泌也促进阿维巴坦的排泄。

特殊人群

肾功能损伤患者

头孢他啶几乎仅通过肾脏清除，因而肾功能损伤患者血浆中头孢他啶的半衰期显著延长。

与肾功能正常（CrCL>80 mL/min，n = 6）的健康受试者相比，单次静脉输注 100 mg 阿维巴坦后，轻度（50<CrCL ≤ 80 mL/min，n = 6）、中度（30<CrCL ≤ 50 mL/min，n = 6）和重度（CrCL ≤ 30 mL/min 但无需血液透析，n = 6）肾功能损伤受试者中阿维巴坦的清除显著降低。与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损伤的受试者中，阿维巴坦的清除减慢导致全身暴露量（AUC）分别增加 2.6、3.8 和 7 倍。

在血液透析前后 1 小时给予 ESRD 受试者（n = 6）单次输注 100 mg 阿维巴坦。透析后输注阿维巴坦的 AUC 是肾功能正常健康受试者 AUC 的 19.5 倍。血液透析可广泛清除阿维巴坦，其提取系数为 0.77，平均血液透析清除率为 9.0L/h。约 55% 的阿维巴坦剂量在 4 小时的血液透析期间被清除。

建议对中度或重度肾功能损伤和 ESRD 患者调整本品剂量。使用头孢他啶和阿维巴坦的群体 PK 模型对肾功能损伤患者进行模拟。结果显示，头孢他啶和阿维巴坦在中度或重度肾功能损伤和 ESRD 患者中使用调整后的推荐剂量产生的暴露量与肾功能正常或轻度肾功能损伤患者相当。由于头孢他啶和阿维巴坦的暴露量均高度依赖于肾功能，故对于肾功能处于变化中的患者应至少每天监测 CrCL 并相应地调整本品剂量（见【用法用量】）。

肝功能损伤患者

在连续 5 天接受每 8 小时静脉输注 1 次、每次 2 g 的患者中，肝功能异常对头孢他啶的药代动力学无影响。

尚未在肝功能损伤患者中确立阿维巴坦的药代动力学。由于阿维巴坦无显著的肝脏代谢，故预计阿维巴坦的全身清除不受肝功能损伤的影响。

目前认为在肝功能损伤患者中无需调整本品的剂量。

老年患者

单次静脉输注 30 分钟 0.5 g 阿维巴坦后，健康老年受试者（ ≥ 65 岁，n = 16）中阿维巴坦的平均 AUC 比健康年轻受试者（18-45 岁，n = 17）高 17%。阿维巴坦的 C_max无显著的年龄效应。

无需根据年龄调整剂量。应根据肾功能调整老年患者的本品剂量（见【用法用量】）。

儿童人群

在 3 月龄至 18 岁以下的疑似或确诊感染的儿童患者中，对头孢他啶和阿维巴坦给药后的药代动力学进行了评估，其中体重<40 kg 的患者接受头孢他啶 50 mg/kg 和阿维巴坦 12.5 mg/kg 单次给药，体重 ≥ 40 kg 的患者接受本品 2 g/0.5 g（头孢他啶 2 g 和阿维巴坦 0.5 g）单次给药。在该研究的所有四个年龄队列（3 月龄至<2 岁、2 岁至<6 岁、6 岁至<12 岁，以及 12 岁至<18 岁）中，头孢他啶和阿维巴坦的血浆浓度均相似。在两个药代动力学采样更广泛的年龄较大队列（6 岁至<18 岁的儿童患者）中，头孢他啶和阿维巴坦的 AUC_0-t和 C_max值与在接受本品 2 g/0.5 g 且肾功能正常的健康成人受试者中观察到的结果相似。将来自该研究以及两项 II 期 cIAI 和 cUTI 儿童患者研究的数据与成人研究（I 期到 III 期）的 PK 数据进行了汇总，以更新群体 PK 模型，该模型可用于模拟评估 PK/PD 达标率。这些模拟的结果表明，针对 cIAI、cUTI 和 HAP/VAP 儿童患者的推荐给药方案（包括对肾功能损伤患者的剂量调整方案）所产生的系统暴露量和 PKPD 达标率值，与接受本品批准剂量（2 g/0.5 g，给药时间 2 小时，8 小时一次）的成人相似。

在 3 月龄至<6 月龄的儿童人群中使用头孢他啶加阿维巴坦的经验有限。推荐的给药方案基于使用最终群体 PK 模型进行的模拟。模拟结果表明，推荐给药方案产生的暴露量与其他年龄组相当，其中 PK/PD 达标率 ＞ 90%。根据已完成的儿童临床试验的数据，在推荐的给药方案下，没有证据表明 3 月龄至<6 月龄的受试者暴露过量或不足。

此外，在肾功能损伤（CrCL ≤ 50 mL/min/1.73m²）的 3 月龄至<2 岁的儿童患者中的数据非常有限，已完成的儿童临床试验中没有严重肾损伤的数据。采用头孢他啶和阿维巴坦的群体 PK 模型对肾功能损伤患者进行了模拟。

在 45 名出生至<3 月龄的疑似或确诊感染的儿童患者中评估了头孢他啶和阿维巴坦给药后的药代动力学，其中出生至 28 日龄患者（包括早产新生儿）接受头孢他啶 20 mg/kg 和阿维巴坦 5 mg/kg 单次和多次给药，1 月龄至<3 月龄患者接受头孢他啶 30 mg/kg 和阿维巴坦 7.5 mg/kg 单次和多次给药。在所有年龄队列中，头孢他啶和阿维巴坦的血药浓度相似。根据这项研究的数据更新了既往群体 PK 模型并进行了模拟以评估 PK/PD 达标率。模拟结果表明，足月新生儿（胎龄[GA] ≥ 37 周）、早产新生儿（GA26 周至<31 周和 GA31 周至<37 周）和 28 日龄至<3 月龄婴儿推荐的给药方案所产生的系统暴露量和 PK/PD 达标率值，与接受本品批准剂量（2 g/0.5 g，输注时间 2 小时，每 8 小时一次）的成人相似。已完成的儿童临床试验中没有胎龄小于 31 周的早产婴儿数据，该年龄组的推荐剂量仅基于药代动力学模型。

性别

单次输注 30 分钟 0.5 g 阿维巴坦后，健康男性受试者（n = 17）中阿维巴坦 C_max值比健康女性受试者（n = 16）低 18%。阿维巴坦的 AUC 参数无性别效应。

无需根据性别调整剂量。

中国受试者药代动力学数据

在中国健康男性受试者中评估了 CAZ-AVI 单剂量和多剂量静脉给药的药代动力学（PK）特征。共 12 例受试者在研究第 1 天接受单剂量 2 g 头孢他啶 + 0.5 g 阿维巴坦静脉输注 2 小时，之后以相同剂量每 8 小时一次（g8 h）静脉输注 2 小时，持续 7 天（第 2 天-第 8 天），并在第 9 天接受单剂量 CAZ-AVI。测定单剂量给药（第 1 天）及稳态时（第 9 天）中国男性受试者中头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学特征。药代动力学参数平均值总结见表 15。

头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学呈非时间依赖性特征：在单剂量或多剂量（q8 h）给药后其暴露量相似，且未观察到药物蓄积。

CAZ-AVI 单剂量和多剂量静脉给药后，头孢他啶和阿维巴坦的 PK 结果在中国健康男性受试者与其他地区肾功能正常男性受试者（表 15）相近。

另外，在 CAZ-AVI 的群体 PK 分析中评估了”种族“对头孢他啶和阿维巴坦 PK 的潜在影响。III 期数据库纳入来自多个地理区域不同人种的患者，共 1764 例，包括 1209 例非亚洲（主要是高加索）患者，262 例中国（包括中国台湾）患者，45 例日本患者和 248 例亚洲非中国/非日本患者。最终群体 PK 模型中未发现人种这一协变量对清除率的影响有临床意义。总体来看，估算的暴露量在不同人种间大致相似。

无需根据人种调整剂量。

复杂性腹腔内感染

全球 RECLAIM 研究：

在 2 项相同的随机、多中心、多国、双盲研究中（RECLAIM1 和 RECLAIM2，合称 RECLAIM），共 1058 例复杂性腹腔内感染成人患者（定义为需要手术干预，且从空腔脏器延伸到腹膜间隙的感染）随机入组并接受治疗，比较头孢他啶/阿维巴坦（2000 mg 头孢他啶和 500 mg 阿维巴坦）联合甲硝唑（500 mg）每 8 小时一次 120 分钟静脉输注给药，与美罗培南（1000 mg）每 8 小时一次 30 分钟静脉输注给药。治疗持续时间为 5-14 天。MITT 人群包括符合 cIAI 疾病定义并接受至少 1 次研究药物给药的所有患者。CE 人群包括有适当 cIAI 诊断的患者，排除菌种预期一般对两种研究药物无反应的患者（如鲍曼不动杆菌或窄食单胞菌属）和/或发生影响疗效评估的重要方案违背的患者。

主要疗效终点是治愈检查（TOC）访视时的临床疗效，以 CE 和 MITT 患者作为协同主要分析人群，见下表 16。

下表 17 针对需氧型革兰阴性菌，按病原菌总结了微生物学改良意向性治疗（mMITT）人群在 TOC 时的临床治愈率。

亚太地区 RECLAIM3 研究：

在 3 个亚洲国家（中国、韩国和越南）进行了一项多国、多中心、双盲的 III 期临床研究（RECLAIM3）以评价头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）加甲硝唑对照美罗培南治疗住院成人患者的复杂性腹腔内感染（cIAI）的疗效、安全性和耐受性。共 432 例成人 cIAI 住院患者在研究中接受随机分组并接受治疗。患者人群和研究设计的关键方面与 RECLAIM 相同，只是其主要疗效终点，仅指在 CE 人群中 TOC 访视时的临床疗效（见下表 18）。

下表 19 显示微生物学改良意向性治疗（mMITT）人群中，针对需氧型革兰阴性菌按病原菌总结的 TOC 时临床治愈率。

RECLAIM3 研究中国数据：

共 270 例患者在中国入组。中国亚集主要疗效结果与主研究人群的结果一致，在 TOC 时 CE 分析集的中国亚集中，TOC 时 CAZ-AVI 联合甲硝唑组和美罗培南组的临床治愈率分别为 98.0% 和 96.6%（差异 1.5%；95%CI：-3.88 至 6.84）（见下表 20）。

医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎

全球 REPROVE 研究：

在 1 项 III 期双盲对照研究中（REPROVE），共 808 例医院内获得性肺炎成人患者（35% 为 VAP）随机分组并接受了治疗，研究将头孢他啶-阿维巴坦（2000 mg/500 mg）每 8 小时一次静脉给药 120 分钟与美罗培南 1 g 每 8 小时一次静脉给药 30 分钟进行了比较。治疗持续时间为 7-14 天。临床改良意向性治疗（cMITT）人群包括符合最低疾病标准，至少接受一次研究治疗给药，以及正确获得的基线呼吸道或血液培养证实革兰阴性病原菌的患者，排除菌种预期对两种研究药物无反应的革兰阴性单一微生物感染患者（例如不动杆菌属或窄食单胞菌属）。cMITT 还包括基线时没有从呼吸道或血培养物中发现致病病原菌的患者。TOC 时的 CE 分析集是 cMITT 分析集中的临床可评价子集。

主要疗效终点是 cMITT 和 TOC 时的 CE 两个协同主要分析人群中，TOC 访视时的临床治愈率，见表 21。

此外，头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南治疗组的第 28 天全因死亡率（cMITT 人群）分别是 8.4%（30/356）和 7.3%（27/370）。

表 22 和 23 针对需氧型革兰阴性菌，按病原菌总结了 mMITT 人群在 TOC 时的临床治愈率和微生物学有效率。

REPROVE 研究中国数据

表 24 和表 25 分别总结了中国亚集 TOC 访视时 CE 人群和 cMITT 人群的临床治愈率。本研究没有为中国子集设计正式的统计显著性比较，对于 cMITT 和 CE 分析集，尽管中国子集中观察到的差异略微更大，结果与全球结果一致，置信区间（CI）大部分重叠。

在一项 IIa 期、两部分、开放性、非随机临床研究中评估了本品在出生至<3 月龄疑似或确诊革兰阴性菌感染儿童患者中的用药情况。A 部分为单剂量给药，评估了头孢他啶/阿维巴坦的药代动力学（PK）特征以及安全性和耐受性。B 部分为多次给药，评估了安全性、耐受性、PK 特征和疗效。B 部分中，TOC 时临床治愈率或临床改善率在 ITT 人群和改良 ITT 人群中分别为 81.0%（17/21）和 75.0%（12/16）。在 micro-ITT 人群中，TOC 时微生物学消除或假定消除的患者比例为 80%（8/10）。

3 月龄及以上

已在两项 II 期单盲、随机、比较性临床研究中评估了头孢他啶阿维巴坦在 3 月龄至 18 岁以下儿童患者中的用药情况，一项针对 cIAI 患者，另一项针对 cUTI 患者。 ≥ 3 月龄至<1 岁的患者必须足月出生（定义为胎龄 ≥ 37 周）。在 cIAI 试验中接受头孢他啶阿维巴坦治疗的患者还接受了甲硝唑（根据当地说明书给药；建议剂量：每 8 小时 10 mg/kg，20-30 分钟静脉输注给药）。两项试验中的疗效终点均是描述性终点。

cIAI：

共计 83 例 cIAI 儿童患者接受随机分组（3：1），随后接受头孢他啶-阿维巴坦 + 甲硝唑（n = 61）（剂量见表 2）或美罗培南（n = 22）20 mg/kg 每 8 小时一次静脉给药治疗。在静脉给药治疗至少 72 小时后，根据研究方案中的定义，出现临床改善的患者可选择转换为口服治疗。抗生素治疗的总持续时间（静脉 + 口服）为 7-15 天。在研究药物末次给药后 8-15 天进行 TOC 评估（静脉或口服）。

大多数患者（87%）出现阑尾穿孔或阑尾周围脓肿（头孢他啶-阿维巴坦 + 甲硝唑组为 52/61，85.2%；美罗培南组为 20/22，90.9%）。CE 人群包括确诊 cIAI 并接受最短持续时间的研究药物静脉给药治疗的患者，排除了临床疗效不确定和/或发生影响疗效评估的重要方案违背的患者。微生物学意向性治疗（micro-ITT）人群包括 69 例至少有 1 种基线腹腔内病原体的患者（头孢他啶-阿维巴坦 + 甲硝唑组 50 例，美罗培南组 19 例）。TOC 时的临床有利反应率见表 26。

基线时分离出的主要病原体为大肠埃希菌（55/69，79.7%）和铜绿假单胞菌（23/6933.3%）。表 27 按基线病原体列出了 micro-ITT 人群中 TOC 时的临床有利反应率。

cUTI：

共计 95 例儿童 cUTI 患者接受随机分组（3：1），随后接受头孢他啶-阿维巴坦（n = 67）（剂量见表 2）或头孢吡肟（n = 28）（根据当地处方信息给药，最大剂量 2 g）。在静脉给药治疗至少 72 小时后，根据研究方案中的定义，出现临床改善的患者可选择转换为口服治疗。抗生素治疗的总持续时间（静脉 + 口服）为 7-14 天。在研究药物末次给药后 8-15 天进行 TOC 评估（静脉或口服）。

大多数患者（83.2%）出现急性肾盂肾炎（头孢他啶-阿维巴坦组为 55/67，82.1%，头孢吡组为 24/28，85.7%）。micro-ITT 人群包括 77 例随机化患者（头孢他啶-阿维巴坦组 54 例，头孢吡组 23 例），这些患者在基线时至少有 1 种已知可引起 cUTI 的革兰氏阴性典型病原体，尿液中无革兰氏阳性病原体。表 28 列出了 micro-ITT 人群在 TOC 时的临床、微生物学以及复合临床和微生物学有效率。

主要的基线病原体是大肠埃希菌（71/77，92.2%）。表 29 按基线病原体列出了 micro-ITT 人群中 TOC 时的微生物学有效率。

头孢他啶在 Ames 试验、小鼠微核试验中结果均为阴性。阿维巴坦在 Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验中结果均为阴性。

头孢他啶小鼠和大鼠给药剂量高达人用剂量 40 倍的生殖研究中，未见头孢他啶对胎仔的毒性。

阿维巴坦大鼠给予阿维巴坦 1000 mg/kg/天（按体表面积计算约为人临床推荐使用剂量 20 倍），结果未见影响大鼠生育力。雌性大鼠在交配前两周静脉给予阿维巴坦 500 mg/kg 及更高剂量，结果可见剂量依赖性的早期妊娠影响，如着床前和着床后丢失轻度增加以及产仔数量下降。

阿维巴坦在大鼠或兔未见致畸作用。大鼠受孕 6-17 天静脉给予阿维巴坦 0、250、500 和 1000 mg/kg/天，结果显示剂量高达 1000 mg/kg/天（以 AUC 计相当于人用剂量的 9 倍左右）时未见胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性研究中，静脉输注阿维巴坦高达 825 mg/kg/天（以 AUC 计为人体暴露量的 11 倍）对仔鼠的生长和存活率未见影响。在雌性离乳仔鼠中观察到肾盂和输尿管扩张发生率呈剂量相关性升高，但与肾实质或肾功能病理性改变无关，且肾盂扩张持续至雌性离乳仔鼠成为成年大鼠后。

兔妊娠第 6-19 天静脉给予阿维巴坦 0、100、300 和 1000 mg/kg/天，结果显示 100 mg/kg/天剂量（以 AUC 计为人体暴露量的 2 倍）对胚胎-胎仔发育未见影响。更高剂量可导致着床后丢失增加、平均胎仔体重降低多骨骨化延迟以及其他异常。