开素达 （培哚普利氨氯地平片（III））

每片含精氨酸培哚普利 10 mg 和苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）5 mg

本品不得用于儿童和青少年，因为尚未在儿童和青少年中确定培哚普利和氨氯地平单药或联合治疗的有效性和耐受性。

a. 安全性特征摘要

最常报告的培哚普利和氨氯地平不良反应分别为：水肿、嗜睡、头晕、头痛（特别是在治疗开始时）、味觉倒错、感觉异常、视觉损害（包括复视）、耳鸣、眩晕、心悸、潮红、低血压（以及低血压相关的不良反应）、呼吸困难、咳嗽、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、排便习惯改变、腹泻、便秘、瘙痒、皮疹、出疹、关节肿胀（踝关节肿胀）、肌肉痉挛、疲乏、乏力。

b. 不良反应列表

在培哚普利或氨氯地平单独治疗的临床试验和/或上市使用过程中，曾报道了以下不良反应，并按 MedDRA 系统器官和如下频率分类：很常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/100000 至<1/10000）；极罕见（<1/100000）；未知（无法根据现有数据进行估算）。

可疑不良反应报告

报告药品批准上市后的可疑不良反应很重要，由此可持续监测药品的获益 / 风险。医务人员应上报所有可疑不良反应。

与培哚普利相关：

-对活性成分或其它任何血管紧张素转换酶抑制剂过敏，

-有血管紧张素转换酶抑制剂导致血管性水肿的既往病史，

-遗传性或特发性血管性水肿，

-妊娠第 2 和第 3 个三个月周期（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）

-在糖尿病或肾功能损伤（GFR<60 mL/min/1.73 m²）患者中同时使用开素达®和含阿利吉仑的产品（见【药物相互作用】和【药理毒理】）

-与沙库巴曲/缅沙坦治疗同时使用。在沙库巴曲/缬沙坦末次给药后 36 小时内不得开始使用本品（参见【注意事项】和【药物相互作用】）

-体外治疗导致血液与带负电的表面接触（参见【药物相互作用】）

-显著的双侧肾动脉狭窄或单功能肾的动脉狭窄（参见【注意事项】）

与氨氯地平相关：

-重度低血压

-对活性成分或其它任何二氢吡啶类衍生物过敏，

-休克，包括心源性休克

-左心室流出道梗阻（例如重度主动脉瓣狭窄），

-急性心肌梗死后的血流动力学不稳定性心力衰竭。

与本品相关：

如上所列，每种单药成分相关的所有禁忌症同样适用于本复方制剂。

-对任何辅料过敏。

培哚普利氨氯地平是培哚普利和氨氯地平组成的复方制剂，其药理作用来自单药和二者联合的协同。

培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂。血管紧张素转换酶能使血管紧张素 I 转化成有收缩血管作用的血管紧张素 II。此外，该酶能刺激肾皮质分泌醛固酮，还能使具有舒张血管功能的缓激肽降解为无活性的七肽。培哚普利通过它的活性代谢物培哚普利拉发挥作用。

氨氯地平是二氢吡啶类钙离子内流抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可抑制钙离子向心肌和血管平滑肌细胞的跨膜内流。氨氯地平抗高血压作用的机制为直接松弛血管平滑肌。

服用本品后培哚普利和氨氯地平的吸收速率和程度与单独服用培哚普利和氨氯地平片剂后的吸收速率和程度没有显著差异。

培哚普利

吸收

口服给药后，培哚普利被迅速吸收并在 1 小时内达到峰浓度。培哚普利的血浆半衰期为 1 小时。培哚普利是一种前体药物。27% 口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。除了活性代谢产物培哚普利拉，培哚普利还产生了五种代谢物，都是无活性的。培哚普利拉在血浆中 3-4 小时达到峰浓度。

摄取食物降低了培哚普利拉的转化，即生物利用度，培哚普利应在每日晨起餐前一次服用。

已经证明培哚普利的剂量与其血浆暴露量间存在线性关系。

分布

未结合的培哚普利拉的分布体积大约是 0.2L/Kg，与血浆蛋白的结合非常轻微为 20%（主要是与血管紧张素转化酶结合），但是为浓度依赖性的。

消除

培哚普利拉通过尿液清除，其游离部分的消除半衰期大约是 17 小时，4 天内可以达到稳态。

老年人、心力衰竭、肾衰竭

培哚普利拉的清除在老年人、心力衰竭或肾衰患者中降低（【见用法用量】）。肾功能不全患者的剂量需要根据肾脏损害程度（肌酐清除率）进行调整。

肝功能损害

培哚普利拉的透析清除率是 70 mL/min。

肝硬化患者的培哚普利动力学有所改变：母体分子的肝脏清除率减少一半。然而，形成的培哚普利拉的量不会减少，因此不需要调整剂量（【见用法用量】和【注意事项】）。

氨氯地平

吸收、分布、血浆蛋白结合

口服治疗剂量的氨氯地平后，可充分吸收，并在服药后 6 至 12 小时内达到峰浓度。氨氯地平的绝对生物利用度约为 64% 至 80%。氨氯地平的分布容积约为 21L/kg。体外研究表明，氨氯地平与血浆蛋白的结合率约为 97.5%。

氨氯地平的生物利用度并不受摄入食物的影响。

生物转化/消除

氨氯地平的血浆清除半衰期约为 35 至 50 小时，因此适合每日一次的给药方案。氨氯地平可被肝脏广泛代谢为非活性代谢产物。10% 的母体化合物和 60% 的代谢产物经尿液排泄。

老年人

老年人用药：在老年和年轻受试者中，氨氯地平的血浆浓度达峰时间相似。在老年患者中，氨氯地平的清除率下降，导致 AUC 增加和清除半衰期延长。对于研究的这个患者年龄段，预计充血性心力衰竭患者的 AUC 和消除半衰期会增加。

肝功能损害

肝功能受损患者临床数据非常有限，在肝功能受损患者中，氨氯地平清除率下降，半衰期延长，AUC 增加约 40–60%。

在我国进行了两项为期 12 周的随机双盲、平行对照、多中心、III 期临床研究。

CL3-05985-016 研究：在 480 例应用 5 mg 氨氯地平单药治疗不能适当控制血压的轻中度原发性高血压患者中比较了本固定复方制剂和单用 5 mg 氨氯地平片的疗效和安全性。对于治疗 8 周后的末次坐位收缩压较基线的变化，本固定复方制剂（5 mg/5 mg）组的下降幅度大于氨氯地平片 5 mg 组（分别为−11.1±11.9 mmHg 和−8.5±11.1 mmHg），组间差异的估计值为−2.7 mmHg（95%CI：[-4.7；-0.7]），优效性检验 p = 0.0095，存在统计学差异。本固定复方制剂（5 mg/5 mg）组治疗 8 周后的末次坐位舒张压较基线的变化为−7.3±8.3 mmHg，治疗有效率为 50.8%，血压控制率为 39.8%。对于 8 周治疗后血压仍控制不佳的患者，本固定复方制剂剂量由 5 mg/5 mg 上调为 5 mg/10 mg 继续治疗 4 周后，可展现进一步的降压疗效，治疗有效率和血压控制率也进一步提高。

CL3-05985-017 研究：在 346 例应用培哚普利叔丁胺 4 mg 单药治疗不能适当控制血压的轻中度原发性高血压患者中比较了本固定复方制剂和培哚普利叔丁胺 4 mg 的疗效和安全性。对于治疗 8 周后的末次坐位收缩压较基线的变化，本固定复方制剂（5 mg/5 mg）组的下降幅度大于培哚普利组（分别为−15.8±12.1 mmHg 和−7.8±13.7 mmHg），组间差异的估计值为−7.6 mmHg（95%CI：[-10.3；-5.0]），优效性检验 P＜0.0001，有统计学差异。本固定复方制剂（5 mg/5 mg）组治疗 8 周后的末次坐位舒张压较基线的变化为−10.6±8.1 mmHg，治疗有效率为 68.8%，血压控制率为 54.3%。对于 8 周治疗后血压仍控制不佳的患者，本固定复方制剂剂量由 5 mg/5 mg 上调为 10 mg/5 mg 治疗 4 周后，显示了进一步的降压疗效，治疗有效率和血压控制率也进一步提高。

与培哚普利或氨氯地平单药治疗的已知安全性数据相比，本固定复方制剂的安全性数据未发生重大变化。

遗传毒性：

培哚普利：Ames 试验、染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠体内微核试验结果为阴性。

氨氯地平：Ames 试验，小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验、小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性：

培哚普利：

大鼠经口给药达 10 mg/kg/d，雄鼠于交配前给药 80 天，交配后继续给药直至处死；雌鼠于交配前 14 天开始给药，直到妊娠或分娩后第 7 天或第 20 天。分娩前 24 小时处死所有雌鼠。结果：母体体重增加程度均减少，4 mg/kg 组母体动物肾脏异常；胎仔骨骼发育推迟，死亡率增加且 F1 代后代体重增加缓慢。

大鼠妊娠第 6–17 天，经口给药达 16 mg/kg/d，第 20 天处死；兔妊娠第 6 天到第 18 天经口给药达 5 mg/kg/d。结果：母体大鼠肾盂积水发生率轻度上升，胎仔骨化延迟，未见胚胎-胎仔生长发育明显异常；未见兔母体毒性和胚胎-胎仔明显生长发育毒性。

大鼠妊娠第 17 天到分娩后第 21 天，经口给药达 16 mg/kg/d。结果可见母体动物摄食量和体重减少，孕鼠体重减少，幼崽体重下降和产后死亡率增加、行为发育延迟、生育力降低、多尿和肾损伤，未见对 F2 代生长发育的明显影响。

氨氯地平：

大鼠于交配前、交配、妊娠和哺乳期间，经口给药达 10 mg/kg/d，连续 14 天。结果母体动物平均体重降低、分娩困难、妊娠期延长。F1 代骨骼、内脏或外观未见明显异常，窝仔数减少（约降 50%），平均宫内死亡数增加（5 倍左右）。

大鼠妊娠第 6–15 天经口给药达 10 mg/kg/d，兔妊娠第 7 天–第 18 天经口给药达 10 mg/kg/d，结果均未见明显的母体毒性和胚胎胎仔生长发育毒性。

致癌性：

培哚普利：

大鼠和小鼠 104 周致癌性试验，给药剂量均达 7.5 mg/kg/d，结果未见致癌性。

氨氯地平：

大鼠和小鼠致癌性试验周期 2 年，给药剂量均达 2.5 mg/kg/d，未见致癌性。