复立安（阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片）

每片含阿利沙坦酯 240 mg 与吲达帕胺 1.5 mg

尚无儿童和青少年（18 岁以下）的有效性和安全性相关研究数据。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由阿利沙坦酯吲达帕胺或阿利沙坦酯引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，可能不能反映临床实践中的实际不良反应的发生率。

本复方制剂的不良反应基于上市前在国内开展的一项 III 期临床研究，本研究为多中心、随机、双盲、平行对照研究，对比阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片（240 mg/1.5 mg；简称复方制剂）的降血压疗效是否优于单独给予阿利沙坦酯（240 mg）。既往已经规律服用阿利沙坦酯单药（240 mg/天）4 周及以上血压控制不达标的患者或导入期阿利沙坦酯单药（240 mg/天）治疗 4 周后血压控制不达标的患者进入 12 周双盲治疗期，以 2：1 的比例分别进入阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片组（240 mg/1.5 mg/天）共计 243 例或阿利沙坦酯组（240 mg/天）共计 123 例，双盲治疗期结束后，所有受试者将进入延长治疗期，且均服用复方制剂 40 周。主要终点为双盲治疗 12 周后，平均诊室坐位收缩压较基线时的变化值。共有 319 例受试者接受了至少半年（ ≥ 182 天）的阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片。本品不良反应一般为轻度且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。

不良反应发生率：复方制剂组为 23.05%（56/243），阿利沙坦酯组为 14.63%（18/123）。

3 级及以上不良反应发生率：复方制剂组为 0.41%（1/243），阿利沙坦酯组未发生。

严重不良反应发生率：双盲治疗期未发生严重不良反应。

导致研究提前终止的不良反应发生率：复方制剂组为 1.23%（3/243），阿利沙坦酯组未发生。

复方制剂组与阿利沙坦酯组的不良反应如表 1 所示（使用 26.0 版 MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。

延长开放治疗期延长治疗期 338 例受试者均给予复方制剂，不良反应发生率为 19.53%， ≥ 3 级的不良反应为肝功能异常、肝损伤、高尿酸血症，发生率均为 0.30%（1/338）。延长治疗期未发生严重不良反应。报告发生率 ≥ 1% 的不良反应见表 2。

阿利沙坦酯的不良反应一般轻微且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。

临床随机双盲安慰剂对照试验（本品组 137 例，安慰剂组 138 例）发现，应用本品总的不良反应发生率与安慰剂类似，分别为 8.8% 和 10.1%。无论是否与药物肯定有关，发生率 ≥ 1% 的不良反应有：

除上述不良反应外，在 3 个随机对照临床研究中，690 名患者使用本品后发生的不良事件如下，不能确定这些不良事件是否与本品有因果关系：

全身：发热、乏力

心血管系统：心率加快、心悸

消化系统：恶心、胃部不适、胃痛、腹部不适、腹泻

骨骼肌肉系统：左侧腰痛、双膝关节酸痛、腿痛

神经/精神系统：头昏、头胀

呼吸系统：鼻塞、咳嗽、打喷嚏、流涕、上呼吸道感染、气短、胸痛

皮肤：瘙痒、口唇疱疹

特殊感觉：黑朦、牙痛、眼胀、耳鸣

泌尿生殖系统：尿痛、痛经

实验室检查

临床随机对照试验中，轻中度原发性高血压患者应用本品后，很少在实验室检查结果方面出现有重要意义的变化。

偶见肝功能或肾功能指标升高，ALT 和 AST 轻度升高分别见于 0.87% 和 0.58% 的患者，肌酐轻度升高见于 0.29% 的患者，没有病人因此而停止服药，其临床意义不详。

最常报告的不良反应为低钾血症、超敏反应（皮肤为主）主要发生于过敏倾向、易于发生哮喘反应或斑丘疹的患者中。

不良反应总结

在吲达帕胺治疗过程中观察到了以下不良反应，并按以下频率排序：

很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；极罕见（<1/10000），未知（不能从已知数据中推测）。

选定不良反应的描述

在比较吲达帕胺的 II 期和 III 期研究中，血钾分析显示出吲达帕胺具有剂量依赖性效应：

-吲达帕胺 1.5 mg：治疗 4-6 周后，10% 的患者血钾 < 3.4 mmol/L，4% 的患者血钾 < 3.2 mmol/L。治疗 12 周后，血钾平均下降 0.23 mmol/L。

以下患者禁用：

阿利沙坦酯

-对本品任何成份过敏者禁用

-妊娠中末期及哺乳期间禁用。（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

吲达帕胺

-对活性成份高度敏感或对其他磺胺类药物或任一辅料过敏。

-严重肾功能衰竭（肌酐清除率小于 30 mL/min）。

-肝性脑病或严重肝功能受损。

-低钾血症。

阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片是阿利沙坦酯和吲达帕胺组成的复方制剂。

阿利沙坦酯经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的活性代谢产物 EXP3174。EXP3174 能与血管紧张素 II 受体--AT1 受体选择性结合，阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素 II 所产生的相应的生理作用。EXP3174 不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶 II）。因此，不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，代谢途径相对简单，不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与降压疗效无关的其它代谢产物。

吲达帕胺为一种磺胺类利尿药，通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收，增加尿液钠和氯的排泄量，从而增加排尿量、在轻度利尿时发挥降压作用。

【临床药理】

作用机制

参见【药理毒理】相关内容

本品为阿利沙坦酯和吲达帕胺组成的复方制剂。

阿利沙坦酯

吸收：

本品口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物 EXP3174。EXP3174 的达峰时间为 1.5-2.5 h，半衰期约为 10 h。在 60 mg 到 240 mg 剂量范围内，C_max与药物剂量的比例关系成立；AUC_last随剂量的增加而增加，单次口服本品 60 mg、120 mg 和 240 mg 的 EXP3174AUC_last分别为 1.33、2.62 和 4.43hr*mg/L；单次口服氯沙坦钾 100 mg，经肝脏代谢生成的 EXP3174 的 AUC_last为 4.76hr*mg/L。每日一次口服 240 mg 时，活性代谢产物在血浆中无明显蓄积。食物会降低本品的吸收，C_max降低了 38.4%，AUC_last降低了 35.5%。

分布：

本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于 99.7%。其在人体中的表观分布容积可达 766L。在大鼠体内进行的研究显示活性代谢产物不易通过血脑屏障。

代谢：

本品在大鼠体内迅速发生酯水解，生成活性代谢产物。在大鼠尿样中仅检测到活性代谢产物 EXP3174，在粪样中主要为原形和 EXP3174。在人血浆和尿液中也未检测到原形药物。

活性代谢产物的血浆表观清除率为 44L/hr，肾清除率为 1.4L/hr。大鼠灌胃给药后，主要以活性代谢产物形式从粪便中排泄：原形和活性代谢产物在 0-120 h 粪样中累积排泄率为 56.9%，尿中累积排泄率为 0.25%：胆汁中活性代谢产物累积排泄率为 7.42%。

吲达帕胺

吸收：

释放的吲达帕胺成份能够迅速并且完全地被胃肠道吸收进食可轻度加快此药的吸收，但对药物吸收量并无影响。一次服药后 12 小时，血药浓度达峰值。重复给药可以减少两次用药间的血药浓度的变化。吸收存在个体间的差异。

分布：

吲达帕胺与血浆蛋白的结合率为 79%。血浆消除的半衰期为 14-24 小时（平均 18 小时）。用药 7 天之后血药浓度达稳态。重复给药不引起药物蓄积。

代谢：

主要以非活性代谢物的形式经尿液（达给药剂量的 70%）和粪便（22%）排泄。

高风险人群

在肾衰竭的病人，药代动力学参数无变化。

阿利沙坦酯和吲达帕胺联合给药时，吲达帕胺的药代动力学特征未发生明显改变，EXP3174 的暴露量（AUC_0-tau）较单药给药升高约 44%，C_max，ss较单药升高约 30%。

SALO108A103 研究为多中心、随机、双盲、平行对照的 III 期临床研究，对比阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片（240 mg/1.5 mg；简称复方制剂）的降血压疗效是否优于单独给予阿利沙坦酯（240 mg）。

既往已经规律服用阿利沙坦酯单药（240 mg/天）4 周及以上血压控制不达标的患者或导入期阿利沙坦酯单药（240 mg/天）治疗 4 周后血压控制不达标的患者进入 12 周双盲治疗期，以 2：1 的比例分别进入阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片组（240 mg/1.5 mg/天）共计 243 例或阿利沙坦酯组（240 mg/天）共计 123 例，双盲治疗期结束后，所有受试者将进入延长治疗期且均服用复方制剂 40 周。主要终点为双盲治疗 12 周后，平均诊室坐位收缩压较基线时的变化值。

阿利沙坦酯单药治疗不能有效控制血压的原发性高血压患者，双盲治疗期随机接受复方制剂（243 例）或阿利沙坦酯 240 mg（123 例）治疗 12 周。双盲治疗期结束后，进入 40 周延长治疗期。所有受试者均服用复方制剂，以观察长期安全耐受性。

双盲治疗期 12 周后复方制剂组和阿利沙坦酯 240 mg 组受试者平均坐位收缩压相对基线的最小二乘均数变化分别为-15.21 mmHg、-9.92 mmHg。复方制剂组和阿利沙坦酯组间差值为-5.29 mmHg，（95%Cl：-9.24，-1.33；P = 0.009），12 周后，平均坐位收缩压相对基线的变化，复方制剂组优于阿利沙坦酯组。同时，复方制剂组平均坐位舒张压较基线降幅、降压有效受试者比例和达标受试者比例均高于阿利沙坦酯组。

治疗 12 周后复方制剂组在不同年龄，性别，高血压病程基线 msSBP 分层中平均坐位收缩压降幅均高于单药治疗组。

主要有效性结果详见下表：

遗传毒性

阿利沙坦酯 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

吲达帕胺致突变试验结果为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予阿利沙坦酯 30-270 mg/kg，未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和家兔经口给予阿利沙坦酯分别 30-270 mg/kg 和 15-135 mg/kg，高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为 90 mg/kg 和 < 45 mg/kg。大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯 270 mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。

致癌性

尚未进行阿利沙坦酯的致癌性试验。大鼠与小鼠经口给予氯沙坦钾，剂量达最大耐受剂量，连续分别 105 周和 92 周未见肿瘤发生率升高。

吲达帕胺的致癌性试验结果为阴性。