氢溴酸加兰他敏分散片（依强）

最常见的不良事件（发生频率>5% 且是安慰剂组的 2 倍以上）有：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲不振、疲乏、头晕、头痛、嗜睡、体重下降。女性发生恶心、呕吐、食欲不振的频率更高一些。其它常见不良事件（发生频率>5% 且不低于安慰剂组）为意识错乱、跌倒、外伤、失眠、鼻炎及尿道感染。

以上不良事件多数发生在剂量调整期。发生频率最高的不良事件为恶心、呕吐，但是大部分患者的不良事件持续不到一周，且发作仅一次。服用止吐药，保证摄入足够的液体有助于减轻以上不良事件的症状。

心血管：房室传导阻滞、房性心律失常及心悸、低血压、心肌缺血或梗塞。

中枢神经系统：包括激越/攻击及幻觉的行为障碍、抑郁（非常罕见自杀倾向）、腿痛性痉挛、感觉异常、癫痫发作、耳鸣、一过性缺血发作或脑血管意外。

胃肠道：吞咽困难、胃肠道出血。

代谢及营养性失调：低钾血症。

血液系统：国内进行的临床试验中曾出现血小板急剧下降的个案。 以上不良事件一方面是由于本品的拟胆碱作用导致的，另一方面也与服用本品的老年人自体疾病状况有关。

加兰他敏是一个低清除率（血浆清除率约为 300 mL/min）、中等分布容积（平均 VdSS 为 175L）的药物，以双指数方式下降，它的终末半衰期大约为 7-8 小时。单次口服 8 mg 加兰他敏后吸收快速，1.2 小时后达峰，峰值血药浓度为 43±13 ng/mL，平均 AUC∝为 427±102 ng·h/mL。绝对口服生物利用度高（88.5%）。与食物同服，加兰他敏吸收速度减慢（峰值血药浓度减少了 25%），但食物并不影响加兰他敏的暴露量（AUC）。重复口服给与加兰他敏（一次 12 mg，一日两次）后，加兰他敏的平均谷浓度及峰浓度范围为 30-90 ng/mL。加兰他敏在一次 4-16 mg，一日两次给药时呈线性药代动力学。

单剂量口服 4mg3 H-加兰他敏，7 天后在尿液中回收了 90-97% 的放射活性，而在粪便中为 2.2-6.3%。口服及静注加兰他敏，肾脏清除率约为 65 mL/min，在 24 小时内，有 18-22% 的剂量以加兰他敏原形从尿液中排出，占全部血浆清除量的 20-25%。

主要的代谢途径为 N-氧化、N-去甲基化、O-去甲基化、葡萄苷酸化和差向立体异构作用。O-去甲基化作用在 CYP2D6 酶快代谢者中更重要。总放射活性通过尿及粪便的排泄速率在快代谢者和慢代谢者中非常相似。体外研究显示，细胞色素 P450 2D6 及 P450 3A4 为参与加兰他敏代谢最主要的酶。

在快代谢者和慢代谢者中，原形加兰他敏及其葡萄苷酸化物占血浆中放射活性的大部分。在快代谢者血浆中，O-去甲基加兰他敏的葡萄苷酸化物也是一个重要的代谢产物。

单次给药，在快代谢者和慢代谢者的血浆中均未测到非结合型加兰他敏的活性代谢物（去甲加兰他敏、O-去甲基加兰他敏和 O-去甲基去甲加兰他敏）。而去甲加兰他敏在多次给药的患者血浆中出现，但所出现的比例不到加兰他敏含量的 10%。

临床试验表明加兰他敏在阿尔茨海默病患者中的血浆浓度比在年轻健康人中的血浆浓度高 30-40%。

有轻度肝功能损害的阿尔茨海默病（Child-Pugh 评分为 5-6 分）患者的药代动力学参数与健康人相似，而中度肝功能损害的阿尔茨海默病患者（Child-Pugh 评分为 7-9 分）的 AUC 及半衰期比健康人高约 30%。

对肾脏损害程度不同的年轻受试者使用加兰他敏进行了研究。加兰他敏的血浆浓度随肌酐清除率（CLCR）的下降而升高。中度（CLCR = 52-104 mL/min）及重度（CLCR = 9-51 mL/min）肾功能损害患者与年龄及体重相当的健康人（CLCR ≥ 121 mL/min）比较，平均血浆药物浓度分别增加了 38% 及 67%。药代动力学分析及模拟结果显示，由于阿尔茨海默病患者加兰他敏的清除率较低，如果肾功能损害的患者肌酐清除率 ≥ 9 mL/min，无需进行剂量调整。

血浆蛋白结合：加兰他敏的血浆蛋白结合率低，为 17.7±0.8%。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中（52.7%）和血浆的水分中（39.0%），而与血浆蛋白结合的部分只占 8.4%。全血加兰他敏浓度与血浆加兰他敏浓度的比值为 1.17。

临床试验结果表明加兰他敏治疗阿尔茨海默病的有效剂量为 16，24 及 32 mg/天。以上剂量中，从疗效及耐受性两个方面综合评价显示，16，24 mg/天剂量具有最佳的利益风险比，可作为临床推荐用药剂量。在临床试验中采用以下四种专属的量表来评价加兰他敏的疗效：ADAS-cog 评定量表（通过患者行为状况测定患者认知功能）、 CIBIC-plus 课定量表（医师通过对患者及照料者的临床问诊进行整体评价）、日常生活能力评定量表及神经精神科问卷（NPI，行为障碍评定量表）。临床研究中，以 ADAS-Cog（见图）及 CIBIC-plus 量表评定时，加兰他敏组患者的疗效显著优于安慰剂组患者。患者服用加兰他敏 6 个月后，其 ADAS-cog 评分段基线有著性改善，与未用加兰他敏治疗的患者相比，表现出显著且稳定的认知功能功能。同时，加兰他敏能够显著维持患者日常生活能力，如：穿衣、个人卫生、做饭等，采用的评定量表如下：痴呆残疾评定量表（DAD）、阿尔茨海默病协作学习-日常生活能力问卷及照料者评定量表，NPI 评分结果显示：16 和 24 mg/天治疗组在整个治疗期内患者的行为基本无变化，而安慰剂组患者出现行为障碍。

长期治疗试验（6 个月双盲试验续以 6 个月开放治疗期）表明患者在一年的治疗期能够维持认知功能及行为能力。

遗传毒性

加兰他敏 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠交配前 14 天及雄性大鼠交配前 60天给药，剂量达 16 mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相当于人最大推荐剂量[MRHD]的 7 倍），未见对生育力的影响。妊娠大鼠与家兔给药剂量分别达 16 和 40 mg/kg（分别为人治疗剂量的 25 倍和 63 倍），未见致畸作用。大鼠在剂量为 16 mg/kg/天时可见骨胳异常发生率非显著性增加。

大鼠 2 年的致癌性试验中，在剂量为 10 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于 MRHD 的 4 倍；按 AUC 推算相当于人的 6 倍）与 30 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于 MRHD 的 12 倍；按 AUC 推算相当于人的 19 倍）时可见子宫内膜腺癌发生率轻微增加。雌性大鼠在剂量为 2.5 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于 MRHD；按 AUC 推算相当于人的 2 倍）时，雄性大鼠在剂量达 30 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于 MRHD 的 12 倍；按 AUC 推算相当于人的 12 倍时，未见肿瘤发生率增加。转基因小鼠（P53 缺陷）6 个月致癌试验中，剂量达 20 mg/kg/天，以及小鼠 2 年致癌性试验中，给药剂量达 10 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于 MRHD 的 2 倍；按 AUC 推算与人体相当），均未见肿瘤发生率增加。

化学名称： 1-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6 H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐。

分子式:C₁₇H₂₁NO₃•HBr

分子量:368.27