泰爱（注射用泰它西普）

80 mg/支。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能与泰它西普相关的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

对本说明书【成份】项下所列的活性成份或辅料过敏者禁用。

泰它西普为 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）受体 TACI 的胞外特定的可溶性部分与人 IgG1 的 Fc 部分构建形成的融合蛋白，可结合 BLyS 和增殖诱导配体（APRIL），阻止 BLyS 和 APRIL 与 B 细胞膜受体（TACI，BCMA，BAFF-R）之间的相互作用，阻断 B 淋巴细胞的增生和 T 淋巴细胞的成熟。

【临床药理】

药效学

一项在 SLE 患者中开展的多中心、动态随机、双盲、安慰剂平行对照的 III 期临床研究中，每周接受 160 mg 泰它西普联合标准疗法治疗的受试者的免疫球蛋白水平（IgG、IgA、IgM）和 CD19 ⁺ B 细胞数显著降低，补体（C3、C4）水平显著升高。

一项在 RA 患者中开展的以甲氨蝶呤为基础治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 III 期临床研究中，每周接受 160 mg 泰它西普联合甲氨蝶呤受试者研究期间，泰它西普 160 mg 组类风湿因子（RF）水平在双盲治疗期（0-24 周）下降明显，第 24-40 周无明显变化，第 48 周略有降低。免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平和 CD19 ⁺ B 细胞数在研究期间持续下降至 48 周。

在一项 I 期临床研究中评估了本品在健康受试者中单次皮下注射给药的药代动力学特征，并对 IIb 和 III 期临床研究中 SLE 患者、III 期临床研究中 RA 患者、II 和 III 期临床研究中 gMG 患者的稀疏采样数据进行了群体药代动力学分析。

线性

在 80 mg 至 240 mg 剂量范围内，泰它西普峰浓度（C_max）与药-时曲线下面积（AUC）均呈线性药代动力学特征。

吸收

本品从皮下注射部位缓慢吸收，在单次给药后约 24 小时泰它西普血清浓度达峰。单次皮下注射 160 mg 泰它西普后，健康受试者中测得的游离泰它西普平均血清峰浓度为 4.72 μg/mL[变异系数（CV%）为 32%]。单次皮下注射 240 mg 泰它西普后，健康受试者中测得的游离泰它西普平均血清峰浓度为 8.93 μg/mL[变异系数（CV%）为 49%）]。对于 SLE 患者，在每周接受 160 mg 泰它西普联合标准疗法时，稳态时游离泰它西普平均谷浓度大约为 2.6 μg/mL（CV% 约 65%）。对于 RA 患者，在每周接受 160 mg 泰它西普联合甲氨蝶呤时，稳态时游离泰它西普平均谷浓度大约为 2.38 μg/mL（CV% 约 51%）。

消除

泰它西普是一种融合蛋白类生物制品，预期代谢途径是通过广泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多胶和氨基酸。未开展典型的生物转化研究。

单次给予注射泰它西普 160 mg 后，其表观清除率（CL/F）为 208 mL/h（CV%：16.6%），平均消除半衰期（t_1/2）为 118 天（CV%：15.2%）。单次皮下注射泰它西普 240 mg 后，其表观清除率（CL/F）为 186 mL/h（CV%：15%），平均消除半衰期（t_1/2）为 12.5 天（CV%：22%）。

泰它西普药代动力学呈二室模型特征。群体 PK 结果显示体重（仅 SLE、RA 人群）、性别（仅 SLE 人群）是影响 CL/F 的协变量，即体重增加，清除率增加，SLE 男性患者清除率是女性患者的 0.777 倍，但认为影响程度不具有临床相关性。

特殊人群

肾功能损害：尚未开展特定研究以考察肾功能损害对本品药代动力学的影响。群体 PK 结果显示基线肾功能分级（正常[肌酐清除率（CrCL） ≥ 90 mL/min]、轻度异常[90>CrCL ≥ 60 mL/min]、中度异常[60>CrCL ≥ 30 mL/min]、基线 24 h 尿蛋白分类（ ≤ 2 g/day、>2 g/day）均不是影响 PK 参数的协变量。因此，建议轻、中度肾功能损害无须进行剂量调整。目前重度肾功能损害患者研究数据有限，不推荐使用本品。

肝功能损害：尚未开展特定研究以考察肝功能损害对本品药代动力学的影响。本品预期由广泛分布的蛋白水解酶分解代谢，并非局限于肝组织，肝功能变化不太可能对本品的消除产生任何影响。群体 PK 模型结果显示基线谷丙转氨酶（ALT）、基线谷草转氨酶（AST）、基线总胆红素（TBIL）均不是影响 PK 参数的协变量。因此，建议轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。目前中、重度肝功能损害患者研究数据有限，不推荐使用本品。

遗传药理学

未曾专门开展人体遗传药理学研究。

系统性红斑狼疮（C005 SLECLLI 研究）

C005 SLECLLI 研究是一项在接受标准治疗的系统性红斑狼疮患者中开展的多中心、动态随机、双盲、安慰剂平行对照的 IIb 期临床研究，用以评估泰它西普的安全性和有效性。入选活动性且自身抗体阳性的 SLE 患者，SELENA–SLEDAI 评分要求 ≥ 8 分。

研究期间允许同时使用 SLE 的标准治疗方案，包括下列任何一种药物单独使用或联用：皮质激素，抗疟药，非甾体抗炎药（NSAIDs），其他免疫抑制剂或免疫调节剂包括硫唑嘌呤、麦考酚酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素。基线时，激素联合抗疟药的患者占 25.7%，激素联合免疫抑制剂的患者占 10.8%，激素联合抗疟药和免疫抑制剂的患者占 60.6%。其中激素使用量大于 7.5 mg/天的患者占 79.1%。

筛选合格的受试者随机分配至泰它西普治疗组或安慰剂组。受试者接受每周一次的皮下注射给药，共给药 48 次。

主要疗效指标为第 48 周 SLE 应答指数 4（SRI4）应答率，定义如下：1. SELENA–SLEDAI 评分下降 ≥ 4 分；2. 无新的器官在 BILAG 评分中达到 A 等级，或新的器官不超过 1 个 B 等级；3. 研究者总体评价（PGA）与基线比较升高<0.3 分。

关键有效性结果总结见表 4。

试验允许试验期间剂量调整，在 16 周访视时或之后的访视，研究者盲态下对患者进行安全性评价，如果研究者认为此例患者需要下调剂量来保证安全性，则可以调整剂量。其中 160 mg 组有 4 例受试者进行剂量调整，均调整至 80 mg。

系统性红斑狼疮（18C010 研究）

18C010 研究是一项在接受标准治疗的系统性红班狼疮患者中开展的多中心、动态随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，用以评估泰它西普的安全性和有效性。入选活动性且自身抗体阳性的 SLE 患者，SELENA-SLEDAI 评分要求 ≥ 8 分。

研究期间允许同时使用 SLE 的标准治疗方案，包括下列任何一种药物单独使用或联用：皮质激素，抗疟药，非甾体抗炎药（NSAIDs），其他免疫抑制剂或免疫调节剂包括硫唑嘌呤、麦考酚酯（包括吗替麦考酚酯、霉酚酸钠）、环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素。基线时，激素联合抗疟药的患者占 15.2%，激素联合免疫抑制剂的患者占 14.0%，激素联合抗疟药和免疫抑制剂的患者占 69.0%。其中激素使用量大于 7.5 mg/天的患者占 72.2%。

筛选合格的受试者随机分配至泰它西普治疗组或安慰剂组，接受每周一次的皮下注射给药，共 52 次。

主要疗效指标为第 52 周 SLE 应答指数 4（SRI4）应答率，定义如下：

1. SELENA-SLEDAI 评分下降 ≥ 4 分；2. 无新的器官在 BILAG 评分中达到 A 等级，或新的器官不超过 2 个 B 等级；3. 研究者总体评价（PGA）与基线比较升高<0.3 分。

关键有效性结果总结见表 5。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床试验（C008 RACLLI）中证实了泰它西普联合甲氨喋呤治疗对甲氨喋呤疗效不佳的中重度类风湿关节炎患者的有效性和安全性。

受试者为确诊的、成人发病型类风湿关节炎（RA）患者，在基线访视前使用甲氨蝶呤（MTX）治疗至少 12 周，且随机化前 4 周内 MTX 剂量稳定 ≥ 7.5 mg/周，筛选时疾病活动为中重度（定义为至少有 6/68 个压痛关节和至少 6/66 个肿胀关节），且血沉或 C 反应蛋白 ≥ 1.4 倍正常值范围上限。

研究包括 4 周的筛选期、A 阶段（双盲治疗期，0-24 周）和 B 阶段（随访治疗期，24-48 周）。筛选成功的受试者按照 3：1 的比例随机分配至泰它西普 160 mg 组和安慰剂组。A 阶段受试者根据随机分组结果接受每周一次泰它西普 160 mg 或安慰剂皮下注射给药治疗，共 24 次。B 阶段所有受试者都接受泰它西普 160 mg 每周一次皮下注射给药，共 24 次。整个研究期间，所有受试者继续使用稳定剂量的 MTX，禁止使用其他 DMARDs。

主要疗效终点为第 24 周 ACR20 应答率。关键的次要疗效指标包括影像学评估的结构性关节损伤。

与安慰剂联合甲氨蝶呤治疗的患者相比，第 24 周时，泰它西普联合甲氨蝶呤治疗的患者 ACR20 应答率更高，差别有统计学意义（P<0.001）。第 48 周的结果显示，患者在接受泰它西普 160 mg 联合甲氨蝶呤治疗 24 周后继续治疗 24 周显示出持续的临床获益，第 48 周时 ACR 应答率为 72.2%。

ACR20 应答率结果总结见表 6。

在基线、第 24 周和第 48 周对结构性关节损伤进行放射学影像评估，并以改良总 Sharp 评分（mTSS）及其组成指标（骨侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）表示。

第 24 周时，泰它西普联合甲氨蝶呤治疗组 90.2% 的患者关节结构损伤无进展（mTSS 较基线变化 ≤ 0），安慰剂联合甲氨蝶呤治疗组 66.4% 的患者关节结构损伤无进展，差别有统计学意义（P<0.001）。接受泰它西普联合甲氨蝶呤治疗的患者在第 24 周时的关节结构损伤进展（mTSS、骨侵蚀评分、关节间隙狭窄评分较基线变化值）显著低于接受安慰剂联合甲氨蝶呤治疗的患者。

影像学结果总结见表 7。

遗传毒性

泰它西普 Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均成阴性。

生殖毒性

雄性大鼠自交配前 5 周至交配成功、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 6 天隔天皮下注射给予泰它西普 11、37、129 mg/kg[以体表面积计，约为 60 kg 成人推荐剂量（160 mg/次，每周 1 次）的 0.67、2.3、7.8 倍]，未见对大鼠生育力和早期胚胎发育的影响。

大鼠于妊娠第 6 至 17 天隔天皮下注射泰它西普 12、40、130 mg/kg（以 AUC 计，约为成人推荐剂量的 0.47、1.22，3.70 倍），130 mg/kg 剂量下可见胎仔胸骨数或骨化率降低，12 和 40 mg/kg 剂量下未见明显胚胎-胎仔毒性和致畸性。 ≥ 40 mg/kg 剂量下可见肝脏、脾脏、肾脏组织病理学改变，表现为肝脏重度片状肝细胞凝固性坏死、中度淤血、轻度肝细胞空泡化，脾脏轻度或中度淤血、轻微红系髓外造血、白髓边缘区重度淋巴细胞减少以及双侧肾脏中度肾小管上皮空泡化和/或轻微肾小管上皮细胞坏死，并可见由于肝功能衰竭导致的母体死亡。泰它西普对大鼠胚胎胎仔发育毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）为 40 mg/kg。

兔于妊娠第 6 至 19 天隔天皮下注射 6、20 和 60 mg/kg（以 AUC 计，约为成人推荐剂量的 0.55、2.10、5.34 倍），60 mg/kg 剂量下可见母体流产和少便或无便、软便、少尿或无尿、剩食等症状； ≥ 20 mg/kg 剂量下可见母体摄食量和体重增长降低； ≥ 20 mg/kg 剂量下可见胎仔体重、身长降低，左右侧前肢中手骨减少；60 mg/kg 剂量下可见胎仔骶尾椎数减少。泰它西普对兔胚胎-胎仔发有毒性的 NOAEL 为 6 mg/kg。

大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天隔天皮下注射泰它西普 12、40、130 mg/kg（以 AUC 计，约为成人推荐剂量的 0.68、2.28、4.01 倍），130 mg/kg 剂量下可见妊娠大鼠摄食量减少；各给药剂量下均可见 F1 代大鼠交配率、生育率降低趋势；对 F2 代大鼠未见明显影响。

泰它西普可通过胎盘屏障，大鼠胎仔体内可检出泰它西普。泰它西普可通过大鼠乳汁分泌。

致癌性

尚未开展长期动物研究评价泰它西普的潜在致癌性。泰它西普为免疫调节药物，可能会增加恶性肿瘤的发病风险。