百因止（注射用重组人凝血因子VIII）

250IU/瓶；500IU/瓶；1000IU/瓶；1500IU/瓶

治疗和预防用量请参照【用法用量】项下内容。上述列出的注意事项也均适用。

1. 安全性概述

418 位受试者参与了本品的临床研究并至少暴露一次，共报告 93 例药物不良反应（ADR）。发生频率最高的药物不良反应包括产生因子 VIII 中和抗体（抑制物）、头痛和发热。

超敏反应（过敏反应）包括血管性水肿、输注部位灼痛和刺痛、寒战、潮红、全身性荨麻疹、头痛、荨麻疹、低血压、困倦、恶心、躁动、心动过速、胸闷、刺痛感、呕吐、哮鸣，在某些病例中可发展为严重的速发型超敏反应（包括休克）。

可观察到患者对小鼠和/或仓鼠蛋白产生抗体并伴相关超敏反应。

血友病 A 患者可能产生因子 VIII 的中和抗体（抑制物）。出现这类抑制物时，可能表现为临床止血效果不佳。在这种情况下，建议联系专门的血友病中心。

2. 不良反应分析

本品在国外临床试验中和上市后自发报告中患者发生不良反应及频率见下表 2。该表根据 MedDRA 的系统器官分类（SOC 与首选术语级别）编制。

根据以下定义发生频率：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100， <1/10）、偶见（ ≥ 1/1000， <1/100）、罕见（ ≥ 1/10000， <1/1000）、十分罕见（<1/10000），不确定（无法从现有数据估算）。在发生频率组内，以严重程度降序排列下列不良反应。

3. 特别关注的不良反应

因子 VIII 抑制物的形成

既往接受过治疗的患者（PTP）和既往未接受过治疗的患者（PUP）均有产生抑制物的报道。详情请参见注意事项。

制造工艺残留物的特定不良反应（ADR）

在 229 例经治疗后接受中国仓鼠卵巢（CHO）细胞抗体评估的患者中，3 例表现出滴度统计学显著上升趋势，4 例显示持续峰值或瞬时尖峰，1 例患者两种现象均有，但无临床症状。在 229 例经治疗后接受鼠 IgG 抗体评估的患者中，10 例表现出统计学显著上升趋势，2 例显示持续峰值或瞬时尖峰，1 例两种现象均有。4 例患者在反复暴露于本研究期间报告了荨麻疹、瘙痒、皮瘆和嗜酸性粒细胞计数轻度升高的独立事件。

超敏反应

包括速发型超敏反应和表现出头晕、感觉错乱、皮疹、潮红、面肿、荨麻疹和瘙痒的症状。

4. 儿童

除了先前未接受过治疗的儿童患者（PUP）形成抑制物以及导管相关并发症，临床研究中未见年龄特异性不良反应差异。

疑似不良反应报告

药品上市之后，报告疑似不良反应可以帮助连续监控药品的获益/风险平衡。医疗专业人员应按国家规定报告任何疑似不良反应。

对本品活性成份或对任何辅料过敏/超敏，对小鼠或仓鼠蛋白有过敏/超敏反应者。

本品含重组凝血因子 VIII（辛凝血素α，它是一种与在人血浆中发现的因子 VIII 糖蛋白生物等效的糖蛋白。

因子 VIII/von Willebrand 复合物包括两种具有不同生理功能的分子（因子 VIII 和 von Willebrand 因子）。辛凝血素α是一种含有 2332 种氨基酸的糖蛋白，分子量约为 280kD。当输注给血友病患者时，辛凝血素α与患者循环中的内源性 von Willebrand 因子结合。活化的因子 VIII 作为活化的因子 IX 的辅助因子，加速因子 X 转化为活化的因子 X。活化的因子 X 使凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成凝块。血友病 A 是一种性连锁染色体遗传性凝血障碍，由因子 VIII 活性水平降低引起，并导致大量血液流入关节、肌肉或内脏器官，可为自发性或由意外或外科创伤而引起。替代治疗可增加血浆因子 VIII 水平，从而暂时纠正因子 VIII 缺乏并纠正出血倾向。

所有应用本品的药代动力学研究，都是针对患有重度或中度血友病 A 的先前接受过治疗的患者（基线因子 VIII ≤ 2%）进行的。血浆样品的分析在中央实验室用一期凝固分析法进行。

总共 195 份符合重度血友病 A（基线因子 VIII ≤ 1%）的样本提供的药代动力学参数均包含在基于方案药代动力学的分析集中。对这些分析按婴儿（年龄 1 个月-2 岁）、儿童（年龄 2 岁-5 岁）、大龄儿童（年龄 5 岁-12 岁）、青少年（年龄 12 岁-18 岁）、成人（年龄 18 岁及以上）的分类方法进行分类，用于总结药代动力学参数。此处的年龄定义为接受 PK 输注的年龄。

儿童患者使用本品的安全性和止血功效与成人患者相似。年幼儿童（低于 6 岁）校正后的体内因子 VIII 活性回收率和终末半衰期（t1/2）比成人约低 20%，可能是由于已知儿童患者每公斤体重的血浆容积值较高。

目前尚无本品在既往未接受治疗患者（PUP）中的药代动力学数据。

在中国患者人群中进行了药代动力学相关临床研究，共分析了符合方案计划分析群的 22 名患者（6 名患者小于 6 岁，5 名患者为 6-12 岁，11 名患者为大于 12 岁），采用一期凝固分析法测定，并采用可用的群体药代动力学模型对比了本品在中国和非中国患者中的药代动力学特征，最终结果显示，使用本品的共 22 名中国患者未出现与非中国患者不同的药代动力学特征。

本品在国外进行的临床试验结果：

1. 安全性和有效性研究

根据本品治疗单次新出血事件的止血效果进行总体疗效评估，评分依次分为很好、好、一般或无效。共报告 510 起出血事件，每个受试者平均出血（±SD）为 6.1±8.2 次。经本品治疗的这 510 起新出血事件中，治疗反应被评为很好和好的有 439 起（86%），一般的有 61 起（12%），无反应为 1 起（0.2%），治疗反应不确定的为 9 起（2%）。总共有 411 起（81%）的新出血事件釆用一次输注本品即可成功止血，62 起（12%）需要 2 次输注，15 起（3%）需要 3 次输注，22 起（4%）需要 4 次或更多次输注本品才能达到满意的止血效果。总共有 162 起（32%）的新出血事件为自发发生，228 起（45%）为外伤的结果，120 起（24%）出血事件的原因不明。

按方案规定的 75 个暴露日的预防治疗方案（ ≥ 25IU/kg 体重，每周 3-4 次）中，107 例可评价的受试者（n = 274 起新出血事件）根据出血原因列出的新出血事件发生率如下表 3 所示。

出血事件后，经分析，结果显示出血总发生率与规定的预防治疗方案的依从性呈负相关。输注剂量小于每 kg 体重 25IU 的次数超过总预防输注次数的 20%、或每周输注次数少于 3 次的情况超过总研究周数（37 周）的 20% 的患者与那些依从性较好、给药剂量和次数都能达到或超过规定的预防治疗方案 80% 的患者相比，出血事件的发生率要高出 2.3 倍。考虑到非随机性的比较，需谨慎解释这些数据。

2. 长期研究

更多的安全性和有效性数据来自于参加临床试验后继续进行治疗的患者。一项研究依照本品预防给药的剂量至少暴露 50 天，对 82 例受试者中的 27 例进行了中期分析。使用本品治疗新出血事件根据止血情况将治疗结果分为很好、好、一般或无效。27 例受试者中有 13 例出现了 51 起出血事件。53% 出血事件的发生原因为外伤，27% 为自发发生；其它 20% 则未确定。63% 的反应情况为很好或好。86% 出血事件采用一次输注即可，另外 6% 需要 2 次。因此 92% 的出血事件仅需要输注本品 1 次或 2 次。比较了 62 例受试者在治疗开始时以及 75 个暴露日后的体内因子 VIII 体内回收率。治疗开始时的体内回收率与 ≥ 75 个暴露日后的体内回收率相比无显著性差异。

3. 围手术期治疗研究

在一项围手术期本品止血有效性的临床研究中，对计划 25 例受试者中的 10 例进行了中期分析。该 10 例受试者接受 10 项外科手术的同时使用本品。其中 8 例受试者间歇性输注本品，2 例受试者为持续性加间歇输注。6 项外科手术为大手术，4 项为小手术。这 6 项大手术中有 5 项为血友病骨科并发症。每项外科手术的简要描述、研究持续时间和研究药物用量见下表 4。

10 例受试者均分别由研究者对本品在术中和术后的止血效果进行评估，评分为很好、好、一般或无效。对每例患者采用同样的评定量表来评价手术切口部位所放置引流管的出血情况。所有评估结果均显示本品的止血效果为“很好”或“好”。

单次给予小鼠、大鼠、兔和犬高于临床推荐剂量数倍的本品（根据体重），未见任何急性毒性或其它毒性反应。本品未进行重复给药研究，可参考本品相关产品（RECOMBINATE）及本品制剂缓冲液（FORMULATION BUFFERS）的毒性试验信息。RECOMBINATE 在犬 2 周毒性试验中，观察到贫血，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，白细胞计数下降，（rAHF，pdAHF 和 HSA）抗体生成。在 4 周毒性试验中，观察到（rAHF，pdAHF 和 HSA）抗体生成，未出现贫血和白细胞计数下降。本品制剂缓冲液在大鼠给药剂量达最高剂量 40 mg/kg/day 时，连续 30 天，未观察到任何毒性反应。

致癌、致突变、致畸：RECOMBINATE 进行了高于血浆浓度的体外致突变研究和体内给药 10 倍于临床预期剂量的致突变研究，结果显示无任何可逆的突变，无染色体异常或骨髓多染性红细胞微核形成增加。未进行动物致癌性试验研究。