倍佳（盐酸特比萘芬片）

0.125 g（按 C₂₁H₂₅N 计）

盐酸特比萘芬片对患有甲癣的儿童患者的疗效和安全性尚不明确。

临床试验由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

下表列举了在美国和加拿大进行的 3 个安慰剂对照的临床试验中观察到的最常见的不良事件。报道的不良事件包括胃肠道症状（包括腹泻、消化不良和腹痛）、肝功能检测异常、皮疹、尊麻疹，皮肤瘙痒和味觉障碍。已有报导在对照临床试验中服用盐酸特比萘芬片后出现眼睛晶状体和视网膜改变。这些改变的临床意义尚不明确。通常情况下，不良事件为轻度，呈一过性，并且没有导致受试者脱组。

上市后经验

在盐酸特比萘芬片批准上市后的使用期间，已发现下列其他的不良事件，由于是自发报告，且报告人群来源的数量不确定，因此难以确切估计不良事件的发生频率或其与药物暴露之间的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少症、粒细胞减少、严重中性粒细胞减少，血小板减少症、贫血、血栓性微血管病（TMA）（包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒症综合征）【见注意事项】。

免疫系统疾病：严重的过敏性反应，例如血管性水肿和过敏反应（包括过敏症）、皮肤和系统性红斑狼疮免疫沉淀和加重【见注意事项】和血清病样反应。

精神疾病：已有服用盐酸特比萘芬片出现非味觉障碍引发的焦虑和抑郁症状出现的报导。有报道称，在一些病例中，在停止使用盐酸特比萘芬片治疗后抑郁症减轻并且在重新治疗后复发【见注意事项】。

神经系统疾病：有报道称服用盐酸特比萘芬片会出现味觉障碍，包括味觉丧失。情况严重的可能导致摄食量减少、体重下降、焦虑和抑郁的症状。有报道称使用盐酸特比萘芬片会出现嗅觉障碍，包括嗅觉丧失【见注意事项】。已有服用盐酸特比萘芬片出现感觉异常和感觉减退的病例报导。

限部疾病：视野缺损、视力下降

耳部和内耳疾病：听力损害、眩晕、耳鸣

血管疾病：血管炎

胃肠疾病：胰腺炎、呕吐

肝胆疾病：肝衰竭病例且部分导致患者需要进行肝移植或死亡【见注意事项】、特异性和症状性肝损伤。已发现服用盐酸特比萘芬片出现肝炎、胆汁淤积、肝酶水平升高的病例【见注意事项】。

皮肤和皮下组织疾病：严重的皮肤反应[例如 Stevens--Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、表皮剥脱性皮炎、大疱性皮炎、药物反应引起的嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）综合征]【见注意事项】、急性泛发性发疹性脓疱病、银屑病样皮疹和银屑病加剧、光敏反应和毛发脱落。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解、关节痛、肌痛。

全身性疾病和给药部位病变：不适感、乏力、流感样疾病、发热。

调查：患者同时使用华法林会出现患者凝血酶原时间改变（延长或缩短），并且有血液肌酸磷酸激酶升高的报道。

本品在有以下情况的患者中禁用：

有口服特比萘芬过敏史的患者禁用，因为存在过敏风险【见不良反应】。

慢性或活动性肝病患者禁用【见注意事项】。

特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药物，可通过抑制角鲨烯环氧酶而抑制真菌细胞膜基本成分麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞因`高浓度角鲨烯聚集介导的细胞膜通透性增加而死亡（并非因麦角甾醇缺乏而死亡）。

根据体外试验中药物浓度和真菌种类的数据，盐酸特比萘芬可能具有杀真菌活性，但其体外数据的临床意义尚不明确。

研究显示，特比萘芬在体外试验和临床感染中对以下微生物的大部分菌株有抗真菌活性：

体外试验中，特比萘芬对以下微生物的大部分菌株具有令人满意的最小抑菌浓度，但尚未在充分的、良好对照的临床试验中考察特比萘芬治疗由这些微生物引起的临床感染的有效性和安全性。

特比萘芬/在口服后，可被良好地吸收（>70%），并且本品中特比萘芬经首过代谢后的绝对生物利用度为约 50%。口服单剂 0.25 g 特比萘芬，在 1.5 小时后平均峰值血浆浓度可以达到 1.3 μg/mL。本品与高脂膳食同时摄入可延迟吸收，并使生物利用度增加大约 20％。

每日服用特比萘芬可在 28 日内达到约 70% 稳态。与单剂量给药相比，特比萘芬稳态峰浓度平均高 25％，血浆 AUC 增加为 2.3 倍。

特比萘芬与血浆蛋白的结合力强（99%），分布容积大于 2000L。

它迅速经真皮弥散（几分钟内），聚集于亲脂性的角质层。特比萘芬也能经皮脂腺排泄，这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。也有证据表明特比萘芬在开始治疗后最初几周内即可以分布到甲板。

关于特比萘芬是否会穿透人类胎盘屏障的数据尚不充分。不到 0.2％的服药剂量经乳汁排泄。

特比萘芬至少通过 7 种 CYP 同工酶，主要包括 CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8 及 CYP2C19，迅速和广泛地代谢为无活性代谢物。

特比萘芬的代谢产物可经尿排泄（71％），也可通过粪便排泄（22％）。

在稳态时，计算得到的清除半衰期约为 30 小时。但是，文献中提到在长期治疗中本品呈三相消除模式，半衰期最长达 16.5 天。

特比萘芬的血浆稳态浓度与年龄无临床相关性。

对肾损伤（肌酐清除率<50 mL/min）和肝脏疾病的患者，单剂量药代动力学研究表明，特比萘芬的清除率降低约 50%。

大/鼠和犬连续 1 年经口给予盐酸特比萘芬，剂量达 100 mg/kg/日时，未见明显毒性反应。更高剂量时表现出一定的肝、肾毒性。

体外（大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌突变、大鼠肝细胞 DNA 修复、中国仓鼠成纤维细胞的致突变性、中国仓鼠肺细胞染色体畸变和姐妹染色单体交换）和体内（中国仓鼠染色体畸变、小鼠微核试验）遗传毒性试验结果均显示，特比萘芬未见潜在的致突变或染色体断裂作用。

在最大经口给药剂量为 300 mg/kg/天（按体表面积折算，约为人最大推荐剂量 MRHD 的 12 倍）的大鼠生殖毒性试验中，未见对生育力或其他生殖参数的特定影响。盐酸特比奈芬以 150 mg/天经阴道给药，未见妊娠兔流产或早产发生率增加，以及对胎仔参数的影响。

一项经口给药 28 个月的大鼠致癌性试验中，在最高剂量 69 mg/kg/天（以特比萘芬原形药物 AUC 计，相当于 MRHD 的 2 倍）下，可观察到雄性大鼠肝脏肿瘤发生率增加。尽管上述剂量未见剂量限制性毒性，但未进行更高剂量的试验。

在小鼠、大鼠、犬和猴中进行了广泛的体内研究，并用大鼠、猴和人肝脏细胞进行了体外研究。结果显示，肝脏内过氧化物酶体增殖是大鼠的特异性表现。但当给予稳态浓度（Css）为人最大推荐剂量（MRHD）下 2-3 倍的特比萘芬时，犬和猴发生了其它反应，包括肝脏重量和 APTT 增加。未考察更高剂量时的情况。

在较高剂量下，可见猴的眼折射异常（无毒性反应剂量为 50 mg/kg），这些异常与眼组织中特比萘芬代谢物的存在有关，停药后即可消失，且无组织学改变。

幼鼠连续 8 周经口给予盐酸特比萘芬，无毒性反应剂量接近 100 mg/kg/天，仅见肝重量的轻微增加。成年犬剂量 ≥ 100 mg/kg/天[AUC 分别约为儿童的 13 倍（雄性）和 6 倍（雌性）]时，可见中枢神经系统紊乱，包括个别动物出现惊厥。成年大鼠或猴静脉注射特比萘芬，高剂量下观察到相似结果。