舒利迭（沙美特罗替卡松吸入粉雾剂）

1. 每泡含昔萘酸沙美特罗 50 μg（按 C₂₅H₃₇NO₄计）与丙酸氟替卡松 100 μg，递送剂量为昔萘酸沙美特罗 47 μg（按 C₂₅H₃₇NO₄计）与丙酸氟替卡松 92 μg

2. 每泡含昔萘酸沙美特罗 50 μg（按 C₂H₃NO 计）与丙酸氟替卡松 250ug，递送剂量为昔萘酸沙美特罗 47 μg（按 C₂₅H₃₇NO₄计）与丙酸氟替卡松 231 μg

参见【用法用量】和【注意事项】。

所有与单一成分（昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松）有关的不良反应列表如下。与单一成分不良反应的特征相比，未发现与复方制剂有关的其他不良反应。

按系统器官分类和发生频率总结的不良事件列表如下，频率分为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100-<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）、十分罕见（<1/10000）以及未知（从已有数据无法评估）。大部分事件发生频率数据来源于 23 项哮喘和 7 项 COPD 研究的临床试验汇总数据。并不是所有事件均来自于临床试验，部分事件发生频率计算是基于自发报告的数据。

在非本品出口国的其他国家的说明书中列出了不论研究者确认是否与药物相关，发生率高于安慰剂组的其他不良事件包括：淋巴结症状和体征、肌肉损伤、骨折、伤口和撕裂伤、挫伤和水肿、耳部症状和体征、鼻部症状和体征、鼻腔鼻窦不适、角膜炎和结膜炎、牙齿不适和疼痛、胃肠道症状和体征、口腔溃疡、口腔不适和疼痛、下呼吸道症状和体征、肺炎、肌肉僵硬、肌肉痉挛和抽搐、骨骼和软骨不适、睡眠障碍、神经压迫综合症、病毒感染、疼痛、腹部不适、液体潴留、细菌感染、异常味道、皮肤病毒感染、皮肤呈斑片状和获得性鱼鳞病、皮脂和汗液异常。

对本品中任何活性成分或赋形剂有过敏史者禁用。

本品含乳糖，对乳糖及牛奶过敏的患者禁用。

本品为昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松组成的复方制剂。

沙美特罗是选择性长效β₂-肾上腺素受体激动剂（LABA），可抑制人肺部肥大细胞炎性介质（如组胺、白三烯和前列腺素 D₂）的释放，可持久扩张支气管。沙美特罗还具有非支气管扩张剂的药理活性，单剂吸入后能长效抑制人体吸入过敏源后的速发与迟发过敏反应，降低气道的高反应性。

丙酸氟替卡松是合成的甾体类皮质类固醇激素，吸入给药后可作用于多种炎性细胞和炎性介质，具有肺部抗炎作用，能改善哮喘症状和控制症状恶化。

在动物及人体内均无证据表明经吸入途径同时使用沙美特罗与丙酸氟替卡松会影响两成分各自的药代动力学。因此从药代动力学的角度来说两种成分可以分开考虑。

由 15 例健康受试者参加的一项安慰剂对照，交叉药物相互作用研究中，同时使用 SEREVENT（50 μg，一天两次吸入）及 CYP3A4 抑制剂酮康唑（400 mg，一天一次口服）治疗 7 天，导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加（C_max的 1.4 倍，AUC 的 15 倍）。重复给药后，不增加沙美特罗蓄积量。3 例受试者因出现心电图 QTc 间期延长或伴有窦性心动过速的心悸而退出 SEREVENT 和酮康唑联合使用。其余 12 例受试者同时使用 SEREVENT 和酮康唑，没有对心率、血钾或 QTc 间期产生有临床意义的影响（参见【注意事项】及【药物相互作用】）。

沙美特罗：

沙美特罗在肺局部起作用，因此血浆水平并不作为治疗指标。另外，关于沙美特罗的药代动力学的资料是有限的，因为吸入治疗剂量后的药物血浆浓度很低（约 200pg/mL 或更低），检测血浆中的药物有技术上的困难。

常规使用沙美特罗后，可在体循环中监测到羟萘甲酸，其稳态浓度达到约 100 ng/mL。这样的浓度比毒性研究时观察到的稳态水平要低 1000 倍以上。在长期（12 个月以上）常规用药的气道阻塞的患者中，未见到有害作用。

丙酸氟替卡松：

分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中，或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中，或者通过比较这种研究中的药代动力学数据，对现有的每一种吸入装量的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价。在健康成人受试者中，评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度，分别为：丙酸氟替卡松准纳器（Accuhaler/Diskus）为 7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器（Diskhaler）为 9.0%，丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 10.9%，沙美特罗丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 5.3%，沙美特罗丙酸氟替卡松准纳器（Accuhaler/Diskus）为 5.5%。曾观察到哮喘患者吸入丙酸氟替卡松后系统暴露降低。系统吸收主要通过肺部，起始时迅速，而后缓慢。剩余的吸入剂量将被吞咽，但由于药物的低水溶性和系统前代谢作用，此方式对系统吸收的贡献极小，最终口服生物利用度低于 1%。系统吸收随吸入剂量的增加呈线性增高。丙酸氟替卡松的分布具有血浆清除率高（1150 mL/min），稳态分布容积大（约 300L）和终末半衰期约为 8 小时的特点。其血浆蛋白结合率较高（91%）。丙酸氟替卡松从体循环中被迅速消除，主要被细胞色素 P450 酶 CYP3A4 代谢为一种无活性的羧酸代谢物。丙酸氟替卡松的肾消除可忽略不计（<0.2%），并且其代谢物的肾消除低于 5%。应谨慎合用 CYP3A4 抑制剂，因为这些制剂有可能提高丙酸氟替卡松的系统暴露。

本品临床试验

哮喘

12 个月研究

在为期 12 个月，入组 3416 例哮喘患者的 GOAL（获得最佳的哮喘控制 Gaining Optimal Asthma Control）大型临床研究中，对分别吸入本品和单用吸入糖皮质激素的患者，在达到预先定义哮喘控制水平时的有效性和安全性进行了比较。研究采用阶梯式治疗方案，用药剂量每 12 周增加一次，至达到哮喘“完全控制””或研究药物中的最高剂量。要求患者在治疗连续 8 周中至少 7 周达到哮喘“完全控制”。研究表明：

-使用本品治疗的患者中 71% 达到哮喘“良好控制”；单用吸入糖皮质激素的患者中仅 59% 达到哮喘“良好控制”；

-使用本品治疗的患者中 41% 达到哮喘“完全控制”；单用吸入糖皮质激素的患者中仅 28% 达到哮喘“完全控制”；

使用本品与吸入单用糖皮质激素相比，本品组患者可更快达到上述目标，且吸入的糖皮质激素量低于单用吸入糖皮质激素的患者。

GOAL 临床研究还表明：

-使用本品治疗的患者哮喘急性发作率比单用吸入糖皮质激素治疗的患者低 29%；

-在哮喘达到“良好控制”和“完全控制”能改善 QoL（生活质量，Quality of Life）方面，经关于哮喘相关的生活质量调查问卷评估，用本品治疗后 61% 的患者认为哮喘对生活质量的影响很小或无损害，而基线时只有 8% 的患者认为哮喘对生活质量影响很小或无损害。

*哮喘的良好控制：小于等于 2 天症状评分>1（症状评分 1 表示“一天中短期症状”），使用短效β受体激动剂小于等于 2天且少于等于每周 4 次，每天晨间呼气峰流速大于等于预计值的 80%，无夜间憋醒，无急性发作，无因不良事件而改变哮喘用药。

**哮喘的完全控制：无症状，无短效β受体受体激动剂使用，每天晨间呼气峰流速大于等于预计值的 80%，无夜间憋醒，无急性发作，无因不良事件而改变哮喘用药。

此外，两项进一步的临床研究表明：在本品组吸入糖皮质激素量低于单用吸入糖皮质激素组的 60%，患者仍可改善肺功能、提高无哮喘症状的天数比例和减少急救药物使用；同时，用支气管活检和支气管肺泡灌洗评估，可控制潜在气道炎症。

其他临床研究显示：使用本品治疗与单用其中一种活性成分和安慰剂治疗相比，本品治疗可明显改善患者的哮喘症状和肺功能，减少急救药物的用量。GOAL 临床研究表明，在治疗终点时本品组的各项改善可持续至少 12 个月。

沙美特罗治疗哮喘的多中心研究性试验（SMART）

沙美特罗治疗哮喘的多中心研究性试验（SMART）是一项为期 28 周的美国研究，评价沙美特罗与安慰剂相比添加至成人和青少年受试者的常规治疗中的安全性。虽然在主要终点呼吸相关死亡及呼吸相关危及生命事件的总数方面无显著差异，此研究显示，沙美特罗治疗患者的哮喘相关死亡显著增加（13176 例患者接受沙美特罗治疗，13 例患者死亡；13179 例患者接受安慰剂，3 例患者死亡）。研究未设计用于评估合并使用吸入型糖皮质激素的影响。

沙美特罗-FP 与 FP 单药相比治疗哮喘的安全性和有效性

开展了两项为期 26 周的多中心研究，以比较沙美特罗-FP 与 FP 单药的安全性和有效性，一项在成人和青少年受试者中开展（AUSTRI 试验），另一项在 4-11 岁儿童受试者中开展（VESTRI 试验）。两项研究中，入选的受试者均患有中至重度持续性哮喘，过去一年有哮喘相关住院或哮喘加重史。每项研究的主要目的为，确定 LABA 添加至 ICS 治疗（沙美特罗-FP）在严重哮喘相关事件风险（哮喘相关住院、气管插管和死亡）方面，是否不劣于 ICS（FP）单药。这些研究的次要有效性目的为，评价 ICS/LABA（沙美特罗-FP）在重度哮喘加重（即需要使用全身性糖皮质激素 ≥ 3 天的哮喘恶化或由于需要使用全身性糖皮质激素的哮喘住院或急诊）方面，是否优于 ICS 治疗。

分别共有 11679 和 6208 例受试者在 AUSTRI 和 VESTRI 试验中经随机分配，接受治疗。两项试验均达到了主要安全性终点方面的非劣效性（见下表）。

在次要有效性终点方面，两项研究中均观察到沙美特罗-FP 的至第一次哮喘加重时间相对于 FP 下降，但仅 AUSTRI 中达到统计学意义：

含丙酸氟替卡松的药物用于妊娠期哮喘患者

采用英国电子健康记录进行了一项观察性、回顾性流行病学队列研究，研究旨在评价相对于不含丙酸氟替卡松的 ICS，孕早期暴露于吸入型丙酸氟替卡松单药以及沙美特罗-丙酸氟替卡松后的 MCM 风险。本研究未纳入安慰剂对照。

在哮喘队列 5362 例孕早期 ICS 暴露的妊娠病例中，发现 131 个病例诊断为 MCM；1612（30%）例暴露于丙酸氟替卡松或沙美特罗-丙酸氟替卡松的受试者中，发现 42 例诊断为 MCM。对于中度哮喘女性患者，丙酸氟替卡松暴露相对非丙酸氟替卡松 ICS 暴露，1 年内诊断为 MCM 的调整比值比为 1.1（95%CI：0.5-2.3），对于重度哮喘女性患者，相应调整比值比为 1.2（95%Cl：0.7-2.0）。在孕早期暴露于丙酸氟替卡松单药和沙美特罗-丙酸氟替卡松，未见两组间 MCM 风险存在差异。不同哮喘严重程度分层的 MCM 绝对风险范围为 2.0-2.9/100 例丙酸氟替卡松暴露妊娠病例，这与综合医疗研究数据库中未暴露于哮喘治疗的 15840 例妊娠患者的研究结果具有可比性（2.8 起 MCM 事件/100 例妊娠患者）。

沙美特罗

遗传毒性：Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞/HGPRT 细胞试验、体内小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性：大鼠经口给予沙美特罗 2 mg/kg（按体表面积计算，相当于成年人临床最大日推荐吸入剂量的约 160 倍）未见对生育力的不良影响。

妊娠大鼠经口给予沙美特罗 2 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大日推荐吸入剂量的 160 倍）未见致畸性。妊娠兔经口给予沙美特罗 1 mg/kg/d（按暴露量计算，约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 50 倍）或更高剂量可见β-肾上腺素受体激动剂引起典型胚胎毒性，包括眼睑裂、腭裂、胸骨柄融合、肢体和爪屈曲、头骨骨化延迟，兔经口给药 0.6 mg/kg/d（按暴露量计算，约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍）未见上述毒性反应。新西兰兔经口给予沙美特罗 10 mg/kg/d（体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 1600 倍）仅可见头骨骨化延迟，耐受性较好。

昔萘酸沙美特罗可泌入大鼠乳汁。小鼠和大鼠经口给予昔萘酸沙美特罗可通过胎盘屏障。

致癌性

小鼠 18 个月致癌性试验：沙美特罗经口给药，在 ≥ 1.4 mg/kg 剂量下（按暴露量计算，约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍），可见剂量依赖性的子宫平滑肌增生、腺囊性增生、平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率增加；在 0.2 mg/kg 剂量下（按暴露量计算，约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 3 倍）未见肿瘤发生。

大鼠 2 年经口和吸入给药致癌性试验：沙美特罗在 ≥ 0.68 mg/kg 的剂量下（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 55 倍和 25 倍）可剂量依赖的增加卵巢系膜平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率；在 0.21 mg/kg 剂量下（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 15 倍和 8 倍）未见肿瘤发生。沙美特罗对啮齿类动物的致瘤性与其他β-肾上腺素受体激动剂相似，尚不明确与人类的相关性。

丙酸氟替卡松

遗传毒性：Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞/HGPRT 细胞试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 50 μg/kg（按体表面积计算，小于临床最大日推荐吸入剂量）未见对生育力的不良影响，可见雄性前列腺重量显著降低。妊娠小鼠和大鼠皮下注射分别给予丙酸氟替卡松 45 和 100 μg/kg/d（按体表面积计算，小于或相当于临床最大日推荐吸入剂量）可见胚胎发育迟滞、脐疝、腭裂、头骨骨化延迟，上述胚胎毒性是强效皮质醇激素类化合物的特征毒性反应。大鼠吸入给药，在 68.7 μg/kg/d（按体表面积计算，约相当于临床最大日推荐吸入剂量）剂量下未见致畸性。

妊娠兔皮下注射给予丙酸氟替卡松 4 μg/kg/d（按体表面积计算，小于临床最大日推荐吸入剂量）可见胚胎重量减轻和腭裂。兔经口给药在 300 μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大日推荐吸入剂量的 5 倍）剂量下未见致畸性。丙酸氟替卡松口服给药后生物利用度低，兔经口给药后血浆中未检测到丙酸氟替卡松。啮齿类动物对口服皮质醇激素的致畸性较人类敏感。

小鼠和大鼠皮下注射或兔经口给予丙酸氟替卡松可通过胎盘屏障。丙酸氟替卡松可泌入大鼠乳汁。

致癌性：小鼠连续 78 周经口给药，在 1000 μg/kg（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 4 倍和 10 倍）剂量下未见致癌性。大鼠连续 104 周吸入给药，在 57 μg/kg（按体表面积计算， ≤ 成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量）剂量下未见致癌性。

复方研究

复方生殖毒性

小鼠联合用药生殖毒性试验中，母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 150 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 3/5），同时经口给予沙美特罗 10 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 410 倍）可见腭裂、死胎、着床丢失增加以及骨化延迟，上述生殖毒性是糖皮质醇激素的常见不良反应。小鼠联合给予丙酸氟替卡松和沙美特罗，在 40 μg/kg/d 和 1.4 μg/kg/d（按体表面积计算相当于为临床最大日推荐吸入剂量的 1/6 和 55 倍）剂量下，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

大鼠联合用药生殖毒性试验中，母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 100 μg/kg/d（按体表面积计算相当于临床最大日推荐吸入剂量），同时经口给予沙美特罗 10 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 810 倍）可见胚胎体重减轻、脐疝、骨化延迟和枕骨异常。联合给药在 30 μg/kg/d 和 1 mg/kg/d 剂量下（按体表面积计算，分别小于临床最大日推荐吸入剂量和相当于临床最大日推荐吸入剂量的 88 倍）未见上述毒性反应。

其他毒性

沙美特罗与丙酸氟替卡松大剂量联合用药时对心血管系统有一定的相互作用，可引起大鼠暂时性的轻度心房心肌炎和局灶性冠状动脉炎，常规剂量给药后可缓解。联合用药时可见犬心率增加量超过沙美特罗单药用药。临床研究中未见人体出现相应的心血管系统严重不良反应。未观察到联合用药对单药其他毒性的增加效应。