英飞凡（度伐利尤单抗注射液）

500 mg/10 mL；120 mg/2.4 mL

尚未确定本品在儿童和 18 岁以下青少年中对 NSCLC、SCLC、BTC 和 HCC 的安全性和疗效。尚无可用数据。

度伐利尤单抗单药治疗的安全性基于 4642 例多种类型肿瘤患者的汇总数据。度伐利尤单抗给药剂量为 10 mg/kg，每 2 周一次；20 mg/kg，每 4 周一次；或 1500 mg，每 4 周一次。最常见（>10%）不良反应包括咳嗽/咳痰（18.1%）、腹泻（15.1%）、皮疹（15.0%）、发热（12.5%）、腹痛（11.8%）、各种上呼吸道感染（11.8%）、瘙痒症（11.1%）和甲状腺功能减退症（11.6%）。最常见（>2%）NCICTCAE ≥ 3 级不良反应包括感染性肺炎（3.4%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高/丙氨酸氨基转移酶升高（2.5%）。

3.9% 的患者因不良反应终止度伐利尤单抗治疗。导致治疗终止的最常见不良反应为非感染性肺炎（1.1%）和感染性肺炎（0.8%）。

13.1% 的患者因不良反应延迟或中断度伐利尤单抗治疗。导致给药延迟或中断的最常见不良反应为感染性肺炎（2.3%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高/丙氨酸氨基转移酶升高（2.0%）。

度伐利尤单抗联合化疗的安全性基于 4 项研究（TOPAZ-1、CASPIAN、DUO-E 和 AEGEAN）中 1239 例患者的汇总数据。最常见（>10%）的不良反应为中性粒细胞减少症（42.3%）、贫血（41.6%）、疲劳（34.5%）、恶心（34.4%）、便秘（25.9%）、脱发（24.1%）、血小板减少症（23.4%）、食欲减退（20.3%）、皮疹（19.2%）、周围神经病（18%）、腹泻（17.2%）、白细胞减少症（16.5%）、呕吐（15.8%）、腹痛（15.2%）、咳嗽/咳痰（12.2%）、瘙痒（12.1%）、甲状腺功能减退症（11.5%）、发热（11.1%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高/丙氨酸氨基转移酶升高（10.9%）。最常见（>2%）的 NCICTCAE ≥ 3 级不良反应为中性粒细胞减少症（26.9%）、贫血（13.6%）、血小板减少症（7.8%）、白细胞减少症（5.5%）、疲劳（3.1%）、感染性肺炎（2.3%）和发热性中性粒细胞减少症（2.2%）。

5% 的患者因不良反应终止度伐利尤单抗治疗。导致治疗终止的最常见不良反应为非感染性肺炎（0.8%）和皮疹（0.7%）。

30.8% 的患者因不良反应延迟或中断度伐利尤单抗治疗。导致给药延迟或中断的最常见不良反应为中性粒细胞减少症（14.0%）、血小板减少症（5.4%）、贫血（4.7%）、白细胞减少症（2.4%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高/丙氨酸氨基转移酶升高（2.0%）、疲劳（1.6%）、皮疹（1.5%）和非感染性肺炎（1.3%）。

单药治疗安全性数据集（N = 4642）、度伐利尤单抗与化疗联合治疗患者（N = 1239）中不良反应发生率请见表 3。药物不良反应根据 MedDRA 的系统器官分类（SOC）进行列表。各系统器官分类中，药物不良反应按发生频率降序呈现。各 ADR 的相应发生频率分类定义如下：十分常见（ ≥ 10%）、常见（1%-10%，含 1%）、偶见（0.1%-1%，含 0.1%）、罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%）、十分罕见（<0.01%）、未知（根据已有数据无法估算）。各发生频率分组中，药物不良反应按严重性降序排列。

使用本品会与免疫介导的不良反应有关联。大多数免疫介导的不良反应（包括重度反应）在开始适当的药物治疗和/或治疗剂量调整后痊愈。下列免疫介导的不良反应的数据，是基于 4642 例患者的度伐利尤单抗单药治疗综合安全性数据库，其中包括 PACIFIC 研究和在不同实体瘤患者中实施的其他研究（研究的度伐利尤单抗适应症尚未被批准）。在所有研究中，度伐利尤单抗给药剂量为 10 mg/kg，每 2 周一次；20 mg/kg，每 4 周一次；或 1500 mg，每 3 周或 4 周一次。如果度伐利尤单抗联合化疗与度伐利尤单抗单药治疗之间在重要不良反应中存在临床相关差异，则详细呈现这些差异。

下列不良反应的管理指导原则请见【用法用量】和【注意事项】。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库（n = 4642 例，包含多种肿瘤类型）中，147 例（3.2%）患者发生免疫介导性肺炎，包括 37 例（0.8%）患者发生 3 级事件、2 例（<0.1%）患者发生 4 级事件，10 例（0.2%）患者发生 5 级事件。至该事件发生的中位时间为 56 天（范围：1-1308 天）。147 例患者中有 114 例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物），4 例患者还接受了其他免疫抑制剂治疗包括英夫利西单抗和环孢菌素。60 例患者终止度伐利尤单抗治疗。85 例患者痊愈。

与综合安全性数据库中的其他患者的免疫介导性肺炎发生频率（1.0%）相比，在 PACIFIC 研究中，于研究开始前 1-42 天内完成同步化放疗的患者中免疫介导性肺炎的发生频率更高（10.7%）。

在 PACIFIC 研究中，（度伐利尤单抗治疗组 n = 475，安慰剂治疗组 n = 234），度伐利尤单抗治疗组中 47 例（9.9%）患者发生免疫介导性肺炎，安慰剂治疗组中 14 例（6.0%）患者发生免疫介导性肺炎，包括度伐利尤单抗治疗组中 9 例（1.9%）患者发生 3 级事件 vs.安慰剂治疗组中 6 例（2.6%）患者发生 3 级事件，以及度伐利尤单抗治疗组中 4 例（0.8%）患者发生 5 级事件 vs.安慰剂治疗组中 3 例（1.3%）患者发生 5 级事件。至该事件发生的中位时间，度伐利尤单抗治疗组为 46 天（范围：2-342 天），安慰剂治疗组为 57 天（范围：26-253 天）。度伐利尤单抗治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括 30 例接受高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）的患者，以及 2 例患者还接受英夫利西单抗治疗。安慰剂治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括 12 例接受高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）的患者，以及 1 例患者还接受环磷酰胺和他克莫司治疗。度伐利尤单抗治疗组中 29 例患者痊愈，安慰剂治疗组中 6 例患者痊愈。

在 ADRIATIC 研究中，在患有局部晚期小细胞肺癌（LS-SCLC）的患者中（度伐利尤单抗治疗组 n = 262，安慰剂治疗组 n = 265），度伐利尤单抗治疗组中 31 例患者（11.8%）发生免疫介导性肺炎，安慰剂治疗组中 8 例患者（3.0%）发生免疫介导性肺炎，其中度伐利尤单抗治疗组中 5 例患者（1.9%）发生 3 级事件，1 例患者（0.4%）发生 5 级（致命性）事件；而安慰剂治疗组中仅 1 例患者（0.4%）发生 3 级事件。度伐利尤单抗治疗组中，该事件发生的中位时间为 55 天（范围：1~375 天），安慰剂治疗组为 65.5 天（范围：24-124 天）。在度伐利尤单抗治疗组中，所有患者都接受了全身性皮质类固醇治疗，其中包括 25 例接受高剂量皮质类固醇治疗的患者（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）以及 1 例同时接受英夫利西单抗的患者。在安慰剂治疗组中，所有患者都接受了全身性皮质类固醇治疗，其中包括 7 例接受高剂量皮质类固醇治疗的患者。度伐利尤单抗治疗组中 18 例患者痊愈，安慰剂治疗组 3 例患者痊愈。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，120 例（2.6%）患者发生免疫介导性肝炎，包括 70 例（1.5%）患者发生 3 级事件，9 例（0.2%）患者发生 4 级事件，6 例（0.1%）患者发生 5 级事件（致死性）。至该事件发生的中位时间为 36 天（范围：1-644 天）。120 例患者中 94 例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）。9 例患者还接受了其他免疫抑制剂治疗包括麦考酚酯。30 例患者终止度伐利尤单抗治疗。56 例患者痊愈。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，79 例（1.7%）患者发生免疫介导性结肠炎或腹泻，包括 15 例（0.3%）患者发生 3 级事件和 2 例（<0.1%）患者发生 4 级事件。至该事件发生的中位时间为 72 天（范围：1-920 天）。79 例患者中 55 例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）。5 例患者还接受其他免疫抑制剂治疗包括英夫利西单抗和麦考酚钠治疗。15 例患者终止度伐利尤单抗治疗。54 例患者痊愈。

免疫介导性内分泌疾病

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，384 例（8.3%）患者发生免疫介导性甲状腺功能减退症，包括 7 例（0.2%）患者发生 3 级事件。至该事件发生的中位时间为 90.5 天（范围：1-951 天）。在 384 例患者中，379 例患者接受激素替代疗法，7 例患者接受高剂量糖皮质激素（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）治疗免疫介导性甲状腺功能减退症。1 例患者因免疫介导性甲状腺功能减退症终止度伐利尤单抗治疗。79 例患者痊愈。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，76 例（1.6%）患者发生免疫介导性甲状腺功能亢进症。至该事件发生的中位时间为 43 天（范围：1-253 天）。76 例患者中 71 例接受药物治疗（甲巯咪唑、卡比马唑、丙基硫氧嘧啶、高氯酸钠、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂），15 例患者接受全身性糖皮质激素治疗，该 15 例患者中 8 例接受高剂量全身性糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）。1 例患者因免疫介导性甲状腺功能亢进症终止度伐利尤单抗治疗。62 例患者痊愈。31 例患者在发生甲状腺功能亢进症后出现甲状腺功能减退症。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，21 例（0.5%）患者发生免疫介导性甲状腺炎，包括 2 例（<0.1%）患者发生 3 级事件。至该事件发生的中位时间为 57 天（范围：14-217 天）。在 21 例患者中，18 例患者接受激素替代治疗，3 例患者接受高剂量糖皮质激素（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）。1 例患者因免疫介导性甲状腺炎终止度伐利尤单抗治疗。8 例患者痊愈。5 例患者在发生甲状腺炎后出现甲状腺功能减退症。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，24 例（0.5%）患者发生免疫介导性肾上腺皮质功能不全，包括 8 例（<0.2%）患者发生 3 级事件。至该事件发生的中位时间为 157.5 天（范围：20-547 天）。24 例患者全部接受全身性糖皮质激素治疗；该 24 例患者中 8 例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）。1 例患者因免疫介导性肾上腺皮质功能不全终止度伐利尤单抗治疗。6 例患者痊愈。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，5 例（<0.1%）患者发生 3 级免疫介导性 1 型糖尿病，包括 3 例（<0.1%）患者发生 3 级事件，1 例患者发生 4 级事件。至该事件发生的时间为 43 天（范围：29-631 天）。所有 5 例患者均需要长期接受胰岛素治疗。1 例患者永久终止度伐利尤单抗治疗。1 例患者恢复，1 例患者恢复但有后遗症

免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，6 例（<0.1%）患者发生免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症，包括 5 例（<0.1%）患者发生 3 级事件。至该事件发生的中位时间为 85 天（范围：44-225 天）。3 例患者接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物），3 例患者因免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症终止度伐利尤单抗治疗，1 例患者痊愈。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，17 例（0.4%）患者发生免疫介导性肾炎，包括 4 例（<0.1%）患者发生 3 级事件，1 例（<0.1%）患者发生 4 级事件。至该事件发生的中位时间为 84 天（范围：4-393 天）。12 例患者接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物），1 例患者接受了麦考酚钠治疗。7 例患者终止度伐利尤单抗治疗。8 例患者痊愈。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，74 例（1.6%）患者发生免疫介导性皮疹或皮炎（包括类天疱疮），包括 20 例（0.4%）患者发生 3 级事件。至该事件发生的中位时间为 56 天（范围：4-600 天）。74 例患者中 37 例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少 40 mg 泼尼松或等效药物）。5 例患者终止度伐利尤单抗治疗。46 例患者痊愈。

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，70 例（1.5%）患者发生输液相关反应，包括 6 例（0.1%）患者发生 3 级事件。无 4 级或 5 级事件。

在接受度伐利尤单抗单药治疗的患者中，由基线变为 3 级或 4 级实验室检查异常的患者比例如下：3.7% 患者为丙氨酸氨基转移酶升高，5.7% 患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，0.9% 患者为血肌酐升高，4.8% 患者为淀粉酶升高，8.2% 患者为脂肪酶升高。由基线时 TSH ≤ ULN 变为 TSH>ULN（任何级别）的患者比例为 20%，由基线时 TSH ≥ 正常值下限（LLN）变为 TSH<LLN（任何级别）的患者比例为 18.2%。

在接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者中，由基线变为 3 级或 4 级实验室检查异常的患者比例如下：5.6% 患者为丙氨酸氨基转移酶升高，4.9% 患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，2.5% 患者为血肌酐升高，4.9% 患者为淀粉酶升高，8.5% 患者为脂肪酶升高。由基线时 TSH ≤ ULN 变为 TSH>ULN（任何级别）的患者比例为 23.9%，由基线时 TSH ≥ LLN 变为 TSH<LLN（任何级别）的患者比例为 22.7%。

免疫检查点抑制剂类效应

在使用其他免疫检查点抑制剂治疗期间报告了以下不良反应病例，该不良反应在度伐利尤单抗治疗期间也可能发生：胰腺外分泌功能不全。

度伐利尤单抗单药治疗的免疫原性是基于 3069 例接受度伐利尤单抗 10 mg/kg 每 2 周一次，或 20 mg/kg 每 4 周一次单药治疗且可评估是否存在抗药抗体（ADA）的患者的汇总数据。84 例（2.7%）患者的治疗中出现 ADA 检测呈阳性。在 0.5%（16/3069）患者中检测到抗度伐利尤单抗的中和抗体（nAb）。ADA 的存在对药代动力学或安全性不具有临床意义的影响。患者数量不足以确定 ADA 对疗效的影响。

多项 III 期研究中，在度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者中，0%-10.1% 的患者出现了治疗中出现的 ADA。度伐利尤单抗联合其他治疗药物治疗组中，度伐利尤单抗中和抗体的检出率为 0%-1.7%。ADA 的存在对药代动力学或安全性无明显影响。

在老年（ ≥ 65 岁）和年轻患者之间未报告总体安全性差异。

在 PACIFIC、ADRIATIC、CASPIAN、TOPAZ-1 和 HIMALAYA 研究中，75 岁及以上患者的安全性数据十分有限，无法得出该人群的结论。

在 AEGEAN 研究的可切除 NSCLC 患者中，老年（ ≥ 65 岁）和年轻患者之间报告了一些安全性差异。两个治疗组 75 岁及以上患者的安全性数据仅限于 86 例患者。与仅接受化疗的患者相比，接受度伐利尤单抗与化疗联合治疗的 75 岁及以上患者中严重不良反应的发生频率更高（分别为 26.5%vs.10.8%）。与仅接受化疗的患者相比，接受度伐利尤单抗与化疗联合的 75 岁及以上患者因不良反应终止任何研究治疗的发生频率更高（分别为 16.3%vs.8.1%）。

对活性成份或者【成份】章节所列任何辅料过敏者禁用。

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如 IFN-γ）诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。

度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白 G1kappa（IgG1κ）单克隆抗体，可与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用。阻断 PD-L1/PD-1 和 PDL1/CD80 相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）。

在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断 PD-L1 后可增加体外 T 细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如 IFN-γ）诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。

度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白 G1kappa（IgG1κ）单克隆抗体，可与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用。阻断 PD-L1/PD-1 和 PDL1/CD80 相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）。

在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断 PD-L1 后可增加体外 T 细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。

基于模型模拟的患者给予 1500 mg 每 4 周一次给药的稳态 AUC，谷浓度和峰浓度较 10 mg/kg 每 2 周一次给药的暴露分别高 6%，低 19% 和高 55%。基于 PK 数据模型以及暴露-安全性关系，在体重>30 kg 的 NSCLC 患者给予 1500 mg 每 4 周一次较 10 mg/kg 每 2 周一次的疗效和安全性没有预期的具有临床意义的差异。

药物遗传学

无相关研究或可靠参考文献。

度伐利尤单抗单药的药代动力学已在患者中进行了研究，剂量范围为 0.1 mg/kg（已批准的推荐剂量的 0.01 倍）-20 mg/kg（已批准的推荐剂量的 2 倍），每 2、3 或 4 周给药一次。

当每 2 周给药一次、剂量 < 3 mg/kg（0.3 倍已批准的推荐剂量）时，药代动力学暴露量的增加大于剂量增加比例；在剂量 ≥ 3 mg/kg 时，药代动力学暴露量的增加与剂量成正比。在大约第 16 周时达到稳态。

度伐利尤单抗的药代动力学单药研究和与化疗联合的结果基本一致。

稳态分布容积（Vss）的几何平均值（变异系数 %[CV%]）为 5.4（13.1%）L。

度伐利尤单抗的清除率随时间而减少，相对于基线值平均最大减少（CV%）约 23%（57%），第 365 天稳态清除率（CLss）的几何平均值（CV%）为 8 mL/h（39%）；CLss 的减少不具有临床意义。基于基线时的 CL，终末半衰期的几何平均值（CV%）约为 21（26%）天。

基于年龄（18-96 岁）、体重（31-175 kg）、性别、人种（白人、黑人、亚洲人、夏威夷原住民、太平洋岛民或美洲原住民）、白蛋白水平（4-57 g/L）、乳酸脱氢酶水平（18-15800U/L）、可溶性 PD-L1（67-3470pg/mL）、肿瘤类型（NSCLC、SCLC、BTC 和 HCC）、轻度或中度肾功能损害（CLcr30-89 mL/min）、轻度或中度肝功能损害（胆红素 ≤ 3 × ULN 和任何 AST），度伐利尤单抗的药代动力学无临床意义差异。尚不清楚重度肾功能损害（CLcr15-29 mL/min）或重度肝功能损害（胆红素>3 × ULN 和任何 AST）对度伐利尤单抗药代动力学的影响。

在 PACIFIC 研究（NCT02125461，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究）中评估了本品的疗效，参与本研究的患者为不可切除的 III 期 NSCLC 患者，在开始接受研究药物前 42 天内，至少完成 2 个疗程铂类化疗和放疗的同步治疗，并且 WHO 体力状况为 0 或 1。该研究排除了下列患者：同步放化疗后出现疾病进展的患者，研究开始后 2 年内患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病的患者，或所患病症需要进行全身免疫抑制治疗的患者。按性别、年龄（<65 岁 vs. ≥ 65 岁）和吸烟史（吸烟者 vs.非吸烟者）进行随机化分层。患者按 2：1 的比例随机接受度伐利尤单抗 10 mg/kg 或安慰剂静脉注射，每 2 周一次，持续 12 个月，或直至出现不可耐受的毒性或根据 RECISTv1.1 标准确定的疾病进展。对肿瘤状态进行评估，每 8 周一次。主要疗效结果的测量指标为 BICR 根据 RECISTv1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其他疗效结果测量指标包括 BICR 评估的 ORR 和 DoR。

共随机入组 713 例患者：度伐利尤单抗组 476 例患者，安慰剂组 237 例患者。研究人群具有下列特征：中位年龄 64 岁（范围：23 岁-90 岁）；70% 为男性；69% 为白人，27% 为亚洲人；16% 为目前吸烟者，75% 为戒烟者，9% 为从未吸烟者；51% 患者 WHO 体力状况为 1；53% 为 IIIA 期，45% 为 IIIB 期；46% 为鳞状细胞癌，54% 为非鳞状细胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中 92% 患者总辐射剂量为 54Gy-66Gy；99% 患者同时接受铂类化疗（55% 接受顺铂，42% 接受卡铂，2% 接受顺铂和卡铂的轮换治疗）。

基于 299 例事件（占计划事件总数的 61%）进行预先规定的 OS 分析，研究结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者 OS 的改善具有统计学意义[HR = 0.68（95%CI：0.53，0.87），p = 0.00251]。基于 371 例事件（占计划事件总数的 81%）进行预先规定的 PFS 分析，其结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者 PFS 的改善具有统计学意义[HR = 0.52（95%CI：0.42，0.65），p<0.0001]。在 5 年随访分析中，中位随访时间为 34.2 个月，度伐利尤单抗组的 OS 和 PFS 相比安慰剂组持续改善。主要分析和随访分析的 OS 和 PFS 结果总结请见表 4 和图 1、图 2。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 AEGEAN（NCT03800134）中，在 802 例既往未接受过治疗、鳞状或非鳞状可切除的 NSCLC 患者（IIA 期至选择性的 IIIB 期[AJCC，第 8 版]）中研究度伐利尤单抗联合新辅助化疗，随后进行手术，并继续接受度伐利尤单抗单药治疗作为辅助治疗的有效性。患者入选不考虑肿瘤 PD-L1 表达状态。合格患者为既往未接受过免疫介导治疗、WHO/ECOG 体力状况评分为 0 或 1 且至少有一个 RECIST1.1 靶病灶的患者。

患有活动性或既往有记录的自身免疫类疾病，或在度伐利尤单抗首次给药前 14 天内使用任何免疫抑制药物的患者不符合研究入选资格。将已知携带 EGFR 突变或 ALK 重排的患者从有效性分析人群中排除（改良意向治疗[mITT]）。

不同研究组之间不得交叉。按疾病分期（II 期 vs.III 期）和 PD-L1 表达（TC<1%vs.TC ≥ 1%）状态进行随机化分层。患者按 1：1 比例随机分配至以下治疗组之一：

•第 1 组：新辅助治疗，度伐利尤单抗 1500 mg，每 3 周一次，最多 4 个周期，联合治疗方案如下：

鳞状细胞肿瘤组织学：每个 3 周周期的第 1 天给予卡铂 AUC6 和紫杉醇 200 mg/m²，或者每个 3 周周期的第 1 天给予顺铂 75 mg/m²，第 1 天和第 8 天给予吉西他滨 1250 mg/m²，共 4 个周期。

非鳞状细胞肿瘤组织学：每个 3 周周期的第 1 天给予培美曲塞 500 mg/m²和顺铂 75 mg/m²，共 4 个周期，或者每个 3 周周期的第 1 天给予培美曲塞 500 mg/m²和卡铂 AUC5，共 4 个周期。

术后继续给予度伐利尤单抗 1500 mg 单药作为辅助治疗，最多 12 个周期

•第 2 组：手术前给予新辅助治疗安慰剂联合 4 个化疗周期（见上文）。术后继续给予安慰剂，最多 12 个周期。

所有研究药物均通过静脉输注给药。如果患者出现耐受性不佳，符合标准的患者可在研究期间的任何时间点从顺铂改为卡铂治疗。根据研究者的判断，对于有合并症或不能耐受顺铂的患者，卡铂 AUC5 可以从第 1 个周期开始给药。度伐利尤单抗或安慰剂治疗持续至治疗结束、疾病进展导致无法进行根治性手术、无法完成根治性手术、辅助治疗期间出现疾病复发或不可耐受的毒性。在基线时和新辅助治疗期结束时（手术前）实施 RECIST1.1 肿瘤评估。在以下时间进行肿瘤评估：术后 5 周开始辅助治疗前，以及每 12 周一次，直至第 48 周，此后每 24 周一次，约 4 年，之后每 48 周一次，直至疾病进展、撤回知情同意书或死亡。

本研究的目的并非是区分度伐利尤单抗在各治疗期（新辅助治疗或辅助治疗）中的作用。

研究的主要有效性结局指标为盲态中心病理学审查确定的病理学完全缓解（pCR）和盲态独立中心审查（BICR）评估确定的无事件生存期（EFS）。其他有效性结局指标为盲态中心病理学审查确定的主要病理学缓解（MPR）、BICR 确定的 DFS 和 OS。

人口学和基线疾病特征如下：男性（72%）；中位年龄 65 岁（范围：30-88）；年龄 ≥ 65 岁（52%）；WHO/ECOGPS 为 0（68%），WHO/ECOGPS 为 1（32）；白人（54%），亚洲人（41%），黑人或非裔美国人（0.9%），美洲印第安人或阿拉斯加原住民（1.4%），其他人种（2.6%）；非西班牙裔或拉丁裔（84%）；目前或既往吸烟者（86%）；鳞状组织学（49%）和非鳞状组织学（51%）；II 期（28%），III 期（71%）；PD-L1 表达状态 TC ≥ 1%（67%），PD-L1 表达状态 TC<1%（33%）。

在 mITT 人群中，第 1 组中 78% 的患者完成了根治性手术，而第 2 组中 77% 患者完成了根治性手术。

研究表明，与安慰剂 + 化疗联合治疗组相比，度伐利尤单抗与化疗联合治疗组的 EFS 和 pCR 率出现具有统计学意义的改善（请见表 5 和图 3）。

在期中分析中，试验显示 MPR 率存在统计学显著差异（34%vs.14%；p<0.0001）。在预设的期中分析时，尚未对总生存期（OS）进行正式的统计学显著性检验。

小细胞肺癌

ADRIATIC 是一项在同步放化疗后疾病未进展的 730 例组织学或细胞学确诊 LSSCLC 患者（根据 AJCC 第 8 版，划分为 I 期至 III 期）中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，用于评估度伐利尤单抗的有效性。根据研究者的判断，I 期或 II 期患者必须在医学上无法手术。患者在接受首剂研究治疗前 1 至 42 天内完成 4 个周期的根治性铂类化放疗，剂量为 60-66Gy，每天 1 次（QD），共 6 周；或 45Gy，每天 2 次（BID），共 3 周。预防性脑放疗（PCI）可在放化疗后、首剂研究治疗前 1 至 42 天内由研究者决定是否进行。患者在入组时的 WHO/ECOG 体能状态为 0 或 1。

研究排除了具有以下情况的患者：研究开始前 5 年内患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病；活动性原发性免疫缺陷病史； ≥ 2 级非感染性肺炎或活动性结核或乙型或丙型肝炎或 HIV 感染史；活动性间质性肺疾病。研究还排除了混合 SCLC 和 NSCLC 组织学的患者。

随机分组根据疾病分期（I/II 期 vs.III 期）和是否接受 PCI（是 vs.否）进行分层。对于 LS-SCLC 的有效性评估基于如下两组的比较：

•组 1：度伐利尤单抗 1500 mg + 安慰剂，每 4 周一次，持续 4 个周期，之后度伐利尤单抗 1500 mg，每 4 周一次。

•组 2：安慰剂 + 第 2 种安慰剂，每 4 周一次，持续 4 个周期，之后安慰剂单药治疗，每 4 周一次。

共 530 例患者被随机分配到组 1（264 例）和组 2（266 例）。治疗一直持续到疾病进展、出现不可耐受的毒性或最长 24 个月。前 72 周每 8 周进行一次肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直至 96 周，此后每 24 周进行一次。

研究组之间的人口统计学和基线疾病特征分布均衡。度伐利尤单抗与安慰剂组的基线人口统计学和疾病特征如下：男性（69.1%），年龄 ≥ 65 岁（39.2%），白人（50.4%），黑人或非裔美国人（0.8%），亚裔（47.5%），其他（1.3%），西班牙裔或拉丁裔（4.2%），当前吸烟者（22.3%），既往吸烟者（68.5%），从不吸烟者（9.2%），WHO/ECOGPS0（48.7%），WHO/ECOGPS1（51.3%），I 期（3.6%），II 期（9.1%），III 期（87.4%）。

在随机分组之前，所有患者均接受含铂化疗（66.2% 顺铂-依托泊苷，33.8% 卡铂-依托泊苷）；72.1% 的患者接受 RTQD（其中 92.4% 接受 ≥ 60- ≤ 66GyQD）；27.9% 接受 RTBID（其中 96.6% 接受 45GyBID），53.8% 的患者接受 PCI。CRT 后缓解情况如下：完全缓解（12.3%）、部分缓解（73.8%）、疾病稳定（14.0%）。

研究的双重主要终点是度伐利尤单抗与安慰剂相比的 OS 和 PFS。次要有效性终点包括度伐利尤单抗与安慰剂相比的 ORR。BICR 根据 RECISTv1.1 评估 PFS 和 ORR。

在计划的期中分析中，研究表明，度伐利尤单抗组与安慰剂组相比，OS 和 PFS 具发生有统计学意义的改善。见表 6 和图 4 和图 5。

在 CASPIAN（一项随机、多中心、活性药物对照、开放性试验）（NCT03043872）中研究了既往未接受过治疗的 ES-SCLC 患者中度伐利尤单抗与依托泊苷和卡铂或顺铂联合治疗的有效性。入选患者的 WHO 体能状态为 0 或 1，适合接受含铂化疗方案作为 SCLC 的一线治疗。脑转移无症状或脑转移已治疗的患者均可入选本研究。铂类药物的选择由研究者决定，并需考虑患者的肌酐清除率。有胸部放射治疗史；活动性原发性免疫缺陷病史；自身免疫性疾病，包括副肿瘤综合征；活动性或既往记录的自身免疫性或炎性疾病；首次给药前 14 天内使用过全身性免疫抑制剂（生理剂量的全身性皮质类固醇除外）的患者不可入选本研究。

按照周期 1 计划的铂类药物治疗（卡铂或顺铂）进行分层随机化。

基于对以下治疗方案的比较，评价了本品治疗 ES-SCLC 的有效性：

第 1 天度伐利尤单抗 1500 mg 联合研究者选择的卡铂（AUC5 或 6 mg/mL/min）或顺铂（75-80 mg/m²）；以及在各周期（每 21 天为 1 周期）第 1、2、3 天静脉注射依托泊苷（80-100 mg/m²），持续治疗 4 个周期，继之以度伐利尤单抗 1500 mg 每 4 周一次，直至发生疾病进展或出现不可接受的毒性；或者

第 1 天研究者选择的卡铂（AUC5 或 6 mg/mL/min）或顺铂（75-80 mg/m²），以及在各周期（每 21 天为 1 周期）第 1、2 和 3 天静脉注射依托泊苷（80-100 mg/m²），最多 6 个周期。化疗结束后，根据研究者的判断，进行预防性颅脑照射（PCI）。

如果患者的临床状况稳定，并且研究者确定具有临床获益，则允许在疾病进展后继续进行度伐利尤单抗单药治疗。

主要有效性结局指标是度伐利尤单抗联合化疗 vs.化疗的总生存期（OS）。其他有效性结局指标为研究者根据 RECIST1.1 评估的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。

研究人群的特征为：中位年龄 63 岁（范围：28-82 岁）；40% 患者的年龄在 65 岁或 65 岁以上；70% 为男性；84% 为白人，15% 为亚洲人，0.9% 为黑人；65% 患者的 WHO/ECOGPS 评分为 1；93% 为戒烟者/目前吸烟者。90% 的患者患有 IV 期疾病，10% 的患者基线时存在脑转移。共计 25% 的患者接受顺铂治疗，74% 的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，57% 的患者接受了 6 个周期的化疗，8% 的患者接受了 PCI。

在计划的期中（主要）分析中，研究证明，度伐利尤单抗 + 依托泊苷 + 铂类药物联合治疗组（组 2）与依托泊苷 + 铂类药物单药治疗组（组 3）相比，OS 出现具有统计学意义的改善[HR = 0.73（95%CI：0.591，0.909），p = 0.0047]。

计划最终分析（DCO：2020 年 01 月 27 日）的 OS 结果总结见表 7。

计划的长期 OS 随访分析（DCO：2021 年 03 月 22 日）（中位随访时间：39.3 个月）的 OS 结果见表 7。度伐利尤单抗 + 依托泊苷 + 铂类药物联合治疗组（组 2）与依托泊苷 + 铂类药物单药治疗组（组 3）相比，OS 持续改善。OS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 6。

主要分析时，研究者评估的 PFS（占计划事件总数的 96%）HR 为 0.78（95%CI：0.65，0.94），度伐利尤单抗联合化疗组的中位 PFS 为 5.1 个月（95%CI：4.7，6.2），化疗组为 5.4 个月（95%CI：4.8，6.2）。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中研究者评估的确认的 ORR 分别为 68%（95%CI：62%，73%）和 58%（95%CI：52%，63%）。

基于人口学、地理区域、卡铂或顺铂使用情况和疾病特征，在各预先规定亚组间一致观察到，与接受依托泊苷 + 铂类药物单药治疗的患者相比，OS 改善有利于接受度伐利尤单抗 + 依托泊苷 + 铂类药物联合治疗的患者。

研究人群特征为：中位年龄为 62 岁（范围：41 至 81 岁）；33% 的患者年龄为 65 岁或 65 岁以上；85% 为男性；76% 患者的 WHO/ECOGPS 评分为 1；80% 患者为既往吸烟者/当前吸烟者。93% 患者患有 IV 期疾病，15% 患者在基线时存在脑转移。共有 52% 的患者接受顺铂治疗，48% 的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，52% 的患者接受了 6 个周期的化疗。

OS 结果总结见表 8 和图 7。

研究者评估的 PFSHR 为 1.00（95%CI：0.68，1.48），度伐利尤单抗联合化疗组中位 PFS 为 4.9 个月（95%CI：4.7，5.5），而化疗组为 5.5 个月（95%CI：4.9，6.3）。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中，研究者评估的确认的 ORR 分别为 65.6% 和 71%。

在 TOPAZ-1（NCT03875235）研究了度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗局部晚期或转移性 BTC 患者的有效性，TOPAZ-1 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，入组了 685 例经组织学证实的局部晚期不能切除或转移性 BTC 患者，这些患者既往未接受过全身治疗。术后>6 个月疾病复发和/或完成辅助治疗的患者符合条件。患者的 ECOG 体能状态为 0 和 1，并且根据 RECIST1.1 至少有一个靶病灶。壶腹癌患者；活动性或既往记录过自身免疫性或炎症性疾病；HIV 感染或活动性感染，包括结核病或丙型肝炎；当前或既往在度伐利尤单抗首次给药前 14 天内使用免疫抑制药物的患者不合格。

按疾病状态（复发 vs.最初不能切除）和原发性肿瘤部位（肝内胆管癌[ICCA]vs.肝外胆管上皮细胞癌[ECCA]vs.胆囊癌症[GBC]）对随机化分层。患者以 1：1 的比例随机接受：

•每个周期（21 天）的第 1 天度伐利尤单抗 1500 mg + 第 1 天和第 8 天吉西他滨 1000 mg/m²和顺铂 25 mg/m²，最长 8 个周期，之后度伐利尤单抗 1500 mg 每 4 周一次，或

•在每个周期（21 天）的第 1 天给予安慰剂 + 在第 1 天和第 8 天给予吉西他滨 1000 mg/m²和顺铂 25 mg/m²，最长 8 个周期，之后每 4 周给予安慰剂。

本品或安慰剂治疗应持续进行，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果研究者确定患者的临床状况稳定并可获得临床获益，则允许在疾病进展后继续治疗。

主要有效性结果指标为总生存期（OS）。其他有效性结果指标包括研究者根据 RECISTv1.1 评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。肿瘤评估在随机化后前 24 周内每 6 周进行一次，之后每 8 周进行一次，直至确认的客观疾病进展。

研究人群特征为：50% 为男性，中位年龄为 64 岁（范围 20-85 岁），47% 为 65 岁或以上；56% 为亚洲人，37% 为白人，2% 为黑人或非裔美国人，0.1% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，4% 为其他；51% 的 ECOGPS 为 1；56% 患者原发肿瘤部位为 ICCA、19% 为 ECCA 和 25% 为 GBC；20% 的患者为复发性疾病；86% 的患者为转移性疾病，14% 的患者为局部晚期疾病。

在预先计划的期中分析中，试验数据表明与安慰剂联合化疗组相比，随机分配至度伐利尤单抗联合化疗组患者的 OS 和 PFS 的改善达到统计学显著性。TOPAZ-1 的有效性结果总结见表 9。

度伐利尤单抗联合化疗组研究者评估的 ORR 为 27%（95%CI：22%-32%），化疗组为 19%（95%CI：15%-23%）。

中国亚组的结果与全球结果一致。

遗传毒性：尚未进行评价度伐利尤单抗的遗传毒性研究。

生殖毒性：尚未进行度伐利尤单抗的动物生育力毒性试验。度伐利尤单抗性成熟食蟹猴 3 个月的重复给药毒理试验显示，度伐利尤单抗对雄性和雌性生殖器官无明显作用。

文献报道，PD-1/PD-L 通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制 PD-L1 信号可导致胎儿流产率增加。在食蟹猴生殖毒性试验中评价了度伐利尤单抗对产前和产后胎仔发育的影响。从确定妊娠至分娩期间持续给予度伐利尤单抗，暴露水平比推荐的临床剂量 10 mg/kg（基于 AUC）下观察到的暴露水平高约 6~20 倍。给予度伐利尤单抗可导致早产、流产（流产和死胎）和新生幼仔死亡率增加。产后第 1 天，在幼仔血清中检测到度伐利尤单抗，提示度伐利尤单抗可通过胎盘转运。基于作用机制，胎仔暴露度伐利尤单抗可能导致免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险增加，曾有报道 PD-1 敲除小鼠出现免疫介导的疾病。

致癌性：尚未进行致癌性研究。

其他：动物模型显示，抑制 PD-L1/PD-1 信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1 基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。使用灵长类抗 PD-1 抗体阻断 PD-1 也被证明会加剧恒河猴的结核分枝杆菌感染。研究还显示，PD-L1 和 PD-1 敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低