利迈先（克拉霉素片）

0.25 g

建议使用克拉霉素干混悬剂。

克拉霉素耐受性好。成人及儿童服用克拉霉素后，最频繁、最常见的不良反应有腹痛、腹泻、恶心、呕吐和味觉异常。这些不良反应通常为轻度，且与已知的大环内酯类抗生素的安全性信息是一致的。临床试验发现，已存在分枝杆菌感染的患者与不存在的患者相比，胃肠道不良反应的发生率没有显著差异。

临床试验和上市后报告的关于克拉霉素片的不良反应按照发生频率分类如下：

常见（发生频率 ≥ 1/100 至<1/10）：失眠，味觉障碍，头痛，腹泻，呕吐，消化不良，恶心，腹痛，肝功能检查异常，皮疹，多汗；

不常见（发生频率 ≥ 1/1000 至<1/100）：念珠菌病，阴道感染，白细胞减少，中性粒细胞减少症，嗜酸性粒细胞增多症，超敏反应，厌食，食欲下降，焦虑，神经紧张，头晕，嗜睡，震颤，眩晕，听力障碍，耳鸣，心电图 QT 间期延长，心悸，胃炎，口炎，舌炎，腹胀，便秘，口干，嗳气，肠胃胀气，胆汁淤积，肝炎，丙氨酸转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，γ-谷氨酰转移酶升高，瘙痒，荨麻疹，不适，无力，胸痛，寒战，疲劳，血碱性磷酸酶升高，血乳酸脱氢酶升高；

未知（发生频率无法根据已有数据评估）*：假膜性结肠炎，丹毒，粒细胞缺乏症，血小板减少症，过敏反应，血管性水肿，精神障碍，意识模糊状态，人格解体，抑郁，定向障碍，幻觉，梦境异常，躁狂，惊厥，味觉丧失，嗅觉异常，嗅觉丧失，感觉异常，听觉丧失，尖端扭转型室速，室性心动过速，室颤，出血，急性胰腺炎，舌变色，牙齿变色，肝衰竭，肝细胞性黄疸，重度皮肤不良反应（SCAR）（如急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）），Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死，伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS），痤疮，横纹肌溶解**，肌病，肾功能衰竭，间质性肾炎，国际标准化比值（International normalized ratio，INR）升高，凝血酶原时间延长，尿色异常。

*由于这些反应均报告自一个不确定规模的人群，因此不可能总是可靠地评价它们的发生频率或建立与药物暴露的因果关系。克拉霉素的患者暴露估计超过 10 亿患者治疗天。此外，极少病例中曾有致死性肝衰竭的报道，且多与严重的基础疾病和/或同服其它药物有关。

**在一些横纹肌溶解症病例报告中，克拉霉素是与他汀类、贝特类、秋水仙碱和别嘌醇合用的。

已有克拉霉素与三唑仑合用后药物相互作用和中枢神经系统作用的上市后报告（如嗜睡和意识错乱）。建议对增强的中枢神经系统（CNS）药理作用进行监测。已经对 6 个月至 12 岁儿童开展了使用儿童克拉霉素干混悬剂的临床试验。因此，12 岁以下儿童应使用儿童克拉霉素干混悬剂。不良反应发生率、类型和严重程度都与成人相似。

AIDS 患者和其他免疫低下患者长期使用较高剂量的克拉霉素治疗分枝杆菌感染时，很难区分不良事件是可能与克拉霉素的服用有关还是人类免疫缺陷病毒（HIV）疾病的体征和或发症。

对于成人患者，克拉霉素每日总剂量为 1 g 时，最常见的不良反应包括：恶心、呕吐、味觉改变、腹痛、腹泻、皮疹、肠胃胀气、头痛、便秘、听力障碍以及血清谷草转氨酶（SGOT）和血清谷丙转氨酶（SGPT）升高。另外，不常发生的不良反应包括气促、失眠和口干。

对于免疫力低下的患者中，一些特定的实验室检查结果的评估是基于显著异常值的分析（如极高或极低值）。根据这些标准，约 2% 至 3% 的每日服用 1 g 克拉霉素的患者血清谷草转氨酶（SGOT）和血清谷丙转氨酶（SGPT）水平严重异常升高，且白细胞和血小板计数异常降低。此外，这两个剂量组还有少数患者出现氮质血症。

较低比例的患者会出现血尿素氮水平升高。

本品禁止用于已知对大环内酯类抗生素或其辅料过敏的患者。

克拉霉素禁止与下列任何药物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、特非那定，克拉霉素与上述药物合用时可能导致 QT 间期延长和心律失常，包括室性心动过速、室颤和尖端扭转型室速。

克拉霉素禁止与麦角胺或双氢麦角胺合用，否则可能导致麦角碱中毒。

克拉霉素禁止与口服咪达唑仑合用。

克拉霉素禁止用于有 QT 间期延长或室性心律失常史（包括尖端扭转型室速）的患者。

克拉霉素禁止与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物），洛伐他汀或辛伐他汀合用，否则可能会有横纹肌溶解风险。接受克拉霉素治疗期间应停止服用这些药物。

克拉霉素禁止用于低钾血症患者（有延长 QT 间期的风险）。

克拉霉素禁止用于伴有肾功能不全的严重肝功能不全患者。

克拉霉素（和其他 CYP3A4 强效抑制剂）禁止与秋水仙碱合用。

克拉霉素禁止与替卡格雷或雷诺嗪合用。

克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体 50 S 亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外，其对标准菌株和临床分离菌株均具有抗菌活性，对多种需氧和厌氧的革兰阴性菌均具有抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度（MIC）为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。

体外数据表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明，它对分支杆菌的临床作用显著。体内数据显示，肠杆菌属、假单胞菌属和其它非乳糖代谢的革兰阴性菌对克拉霉素不敏感。

克拉霉素对体外和临床感染的多数菌株均有效（详见适应症和用法）。

需氧革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。

需氧革兰阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性军团菌。

其它：肺炎支原体，肺炎衣原体。

分支杆菌：麻风分支杆菌，堪萨斯分支杆菌，海龟分支杆菌，偶发分支杆菌，鸟型分支杆菌和胞内分支杆菌。

β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。

注意：大多数耐新青霉素 I 和 II 的菌株对克拉霉素均有耐药性。

螺杆菌：幽门螺杆菌。104 名患者于治疗前分离、培养幽门螺杆菌后，并进行了克拉霉素 MIC 测定。其中，4 名有耐药菌株，2 名有中度易感菌株，98 名有易感菌株。

现有下列体外数据，但其临床意义未知。克拉霉素对下列多数微生物有体外活性，但由于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定。

需氧革兰阳性菌：无乳链球菌，肺炎链球菌（C、F、G 族），草绿色链球菌。

需氧革兰阴性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。

厌氧革兰阳性菌：梭菌属，尼日尔胨球菌，痤疮丙酸杆菌。

厌氧革兰阴性菌：黑色素原拟杆菌。

螺旋菌：伯氏疏螺旋体，苍白球密螺旋体。

弯曲杆菌：空肠弯曲杆菌。

克拉霉素在人类和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的 14-羟-克拉霉素，代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其 1/2 或 1/4，但对副流感嗜血杆菌的活性却是克拉霉素的两倍。在体外或体内，对流感嗜血杆菌的不同菌株，克拉霉素和 14-羟-克拉霉素有叠加或协同作用。

在多个动物感染模型中发现，克拉霉素的活性是红霉素的 2-10 倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下脓肿和由链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均较红霉素高，在豚鼠军团菌感染中更显著，即克拉霉素腹腔给药剂量为 1.6 mg/kg/d，比红霉素 50 mg/kg/d 更有效。

对动物和成人口服克拉霉素后的药物动力学进行了广泛的研究，结果表明，克拉霉素口服吸收快，绝对生物利用度为 50%。多剂量无积蓄，且代谢方式不变。进食能增多生物利用度为 50%，但这种增加对在推荐剂量范围内无临床意义。食物对克拉霉素的药动学无影响。

体外研究表明，浓度为 0.45-4.5 μg/mL 时，克拉霉素的人血浆蛋白平均结合率为 70%；浓度为 40 μg/mL，结合率下降为 41%，提示结合位点饱和，但该浓度远远高于药物治疗浓度。

动物实验结果表明，除中枢系统外，组织中克拉霉素浓度较循环系统中高数倍。通常，肝、肺中药物浓度最高，其组织与血浆浓度比为 10 至 20。

克拉霉素 0.25 g，每 12 小时一次，2-3 天可达稳态峰值血药浓度，克拉霉素和 14-羟-克拉霉素的稳态峰值浓度 C_max分别为 1 和 0.6 μg/mL，半衰期分别为 3-4 和 5-6 小时。

0.5 g，每 12 小时一次，克拉霉素及其 14-羟基代谢物在第 5 剂时可达稳态峰值血药浓度。第 5 和第 7 剂后，克拉霉素的稳态峰值浓度 C_max分别为 2.7 和 2.9 μg/mL，14-羟-克拉霉素的稳态峰值浓度 C_max分别为 0.88 和 0.83 μg/mL。半衰期分别为 4.5-4.8 小时和 6.9-8.7 小时。

稳态时，14-羟-克拉霉素浓度不随克拉霉素剂量成比例增加。克拉霉素及其 14-羟基代谢物的表观半衰期在高剂量时延长。高剂量时，克拉霉素的非线性药物动力学行为及其 14-羟基和 N-脱甲基产物的减少预示着克拉霉素的非线性代谢在高浓度时变得更显著。

成人口服单剂量克拉霉素 0.25 g 或 1.2 g 时，肾排泄分别为 37.9% 和 46.0%，粪便排泄分别为 40.2% 和 29.1%（包括一个 14.1% 的受试者的数据）。

克拉霉素及其 14-羟基代谢物极易在组织和体液中分布。少数病例的数据提示，口服克拉霉素后，脑脊液中的药物浓度不能达到有效血药浓度，即由于血脑屏障，脑脊液中的药物浓度仅为血清中的 1%-2%。通常，组织中药物浓度较血清中高数倍。每 12 小时，口服 0.25 g 克拉霉素，扁桃体中组织和血清浓度分别为 1.6 和 0.8 μg/mL，肺中组织和血清浓度分别为 8.8 和 1.7 μg/mL。

在对比健康受试组与肝功能不全组的研究中，0.25 g 克拉霉素，每 12 小时一次，服用两天，第三天服用一次，结果表明，两组间克拉霉素的稳态血药浓度和系统清除率无显著差异。然而，肝功能不全组 14-羟-克拉霉素的稳态浓度明显较低。14-羟-克拉霉素代谢消除的减少部分被原形药物肾清除率增加多抵消。这表明，对于肝功能不全但肾功能正常者不必改变给药剂量。

研究中，对比了肾功能正常和不全者服用多剂量 0.5 g 克拉霉素的药动学曲线，发现克拉霉素及其 14-羟基代谢物的血药浓度、半衰期、C_max和 C_min和 AUC 均高于肾功能不全组，清除速率常数 K_elim和肾排泄较低，这一变化与肾功能不全程度有关，肾功能较弱，差异越明显（见用法用量）。

研究中，对比了健康老年男性和女性受试组与健康青壮年男性受试组服用多剂量 0.5 g 克拉霉素的安全性和药动学曲线，结果表明，老年受试组较青壮年受试组的克拉霉素及其 14-羟基代谢物的血药浓度高，清除速率慢。但当肾清除与肌酐清除率相关时，两组间无差异。由此可见，克拉霉素的体内行为与肾功能有关，与年龄无关。

鸟型分枝杆菌感染者

0.5 g 克拉霉素，每 12 小时一次，成年 HIV 患者与健康受试者的稳态血药浓度相似。但鸟型分枝杆菌感染需高剂量治疗，克拉霉素浓度比采用常用剂量时高得多。成年 HIV 感染受试者日服 1-2 g（每 12 小时一次），克拉霉素稳态浓度 C_max分别为 2-4 μg/mL 和 5-10 μg/mL。高剂量时消除半衰期延长。高血药浓度和消除半衰期延长与已知的克拉霉素的非线性药物动力学特性相一致。

与奥美拉唑联用

研究了 0.5 g 克拉霉素每 8 小时一次，和 0.04 g 奥美拉唑每 24 小时一次的药物动力学。单服 0.5 g 克拉霉素，其平均稳态 C_max和 C_min分别为 3.8 和 1.8 μg/mL，AUC_0-8为 22.9 μg/hr/mL，T_max和半衰期分别为 2.1 和 5.3 小时。

同时，研究了 0.5 g 克拉霉素每 8 小时一次，与 0.04 g 奥美拉唑每 24 小时一次联用的药物动力学。奥美拉唑的半衰期延长和 AUC_0-24变大，与单服奥美拉唑相比，AUC_0-24和 T_1/2分别增加 89% 和 34%；与克拉霉素和安慰剂联用组相比，克拉霉素的稳态 C_max、C_min和 AUC_0-8分别增加 10%、27% 和 15%。稳态时，给药 6 小时后，克拉霉素联用奥美拉唑组的克拉霉素的胃黏液浓度较克拉霉素组高 25 倍，克拉霉素的胃组织浓度较克拉霉素和安慰剂联用组高 2 倍。

Ames 试验结果显示，药物浓度为每碟 25 μg 或更低时，未见致突变作用；浓度为 50 μg 时，对所有试验菌株产生毒性。

生育力和生殖功能影响试验结果显示，150-160 mg/kg/d 剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育未见影响。Wistar 大鼠（经口给药）和 SD 大鼠（经口给药和静脉注射）以及新西兰兔和猕猴的致畸试验均未见克拉霉素有致畸作用。仅在 SD 大鼠的一次附加试验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常（6%），这主要是于群体内基因改变的自然表达。两项小鼠研究也显示，70 倍人日常临床剂量（500 mg，日服两次）时，出现腭裂（3%-30%），但 35 倍人最大日服临床剂量时，无此现象。这一结果提示，其为妊娠毒性而非致畸作用。

妊娠 20 天后，给予猴 10 倍人日常临床较高剂量（500 mg，日服两次）的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物妊娠毒性所致。在一项补充试验中，给予猴 2.5-5 倍最大日常剂量的克拉霉素，未危及胚胎。

大鼠 I 段生殖毒性试验中，500 mg/kg/d 剂量（约 35 倍人最大日服临床剂量）给药 80 天，未见雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。