泰欣生（尼妥珠单抗注射液）

50 mg/瓶 （10 mL）

EGFR 是一种跨膜糖蛋白，分子量为 170KD，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。体内和体外研究显示，尼妥珠单抗可阻断 EGFR 与其配体的结合，并对 EGFR 过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗细胞增殖和促凋亡作用。

中国人群药代动力学研究数据：

对 39 例中国晚期实体瘤患者进行了联合伊立替康的尼妥珠单抗单次给药、多次给药剂量递增药代动力学研究，其中男性 21 例，女性 18 例，患者年龄范围为 34-67 岁，胃癌患者 14 例、结直肠癌患者 13 例、鼻咽癌患者 4 例、食管癌患者 2 例、肝胆管细胞癌患者 1 例、胆囊癌患者 1 例、胰腺癌患者 1 例、膀胱癌患者 1 例、十二指肠患者 1 例、左颈部淋巴结转移性鳞癌患者 1 例，给予尼妥珠单抗单次给药静脉注射 100 mg、200 mg、400 mg、600 mg 尼妥珠单抗和 180 mg/m²伊立替康；多次给药静脉注射 100 mg/w、200 mg/w、400 mg/w、600 mg/w 尼妥珠单抗和 180 mg/m²/2w 伊立替康。

其对应的平均清除半衰期：单次给药 100 mg、200 mg、400 mg 及 600 mg 组分别为 27.5、47.8、63.5 和 83.9 小时；多次给药 100 mg/w 组、200 mg/w 组、400 mg/w 组和 600 mg/w 组分别为 82.7、74.6、88.9 和 129.4 小时。

以下数据来自国外研究：

用药后 24 小时内，不同剂量尼妥珠单抗经尿排出量占注射剂量（ID）的比例分别为：50 mg 排出 21.08%，100 mg 排出 28.20%，200 mg 排出 27.36%，400 mg 排出 33.57%。

本品在人体内生物学分布的主要器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏摄取量最高。

动物药代动力学数据证实给药后 24 小时肿瘤组织药物浓度最高。

Ib 期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院完成，该试验分为 50 mg、100 mg、200 mg 三个剂量组，每组 3 例晚期鼻咽鳞状细胞癌患者，每周 1 次，8 周为一个疗程。9 例可评估患者用药后主要不良反应为：2 例出现 I 度发热；5 例出现一过性的低热，未经处理自行恢复正常；1 例出现 I 度体重下降。未见低血压、皮疹、肌痛、头痛、寒战、定向障碍、呕吐及尿中带血等不良反应。

II 期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院负责，全国共 7 所新药临床试验基地共同完成了随机、开放、多中心临床试验。共 137 例晚期鼻咽鳞状细胞癌（III 期或 IVA-B 期）患者入组，免疫组化法检验均为 EGFR 中高表达，全部患者随机分为试验组和对照组，试验组 70 例患者接受尼妥珠单抗联合根治性放射治疗。用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 100 mg，第一次给药时间在放射治疗的第一天，并在开始进行放射治疗前完成。之后每周给药 1 次，共 8 周（与放疗同步结束）。对照组 67 例患者接受单纯根治性放射治疗。

研究结果：比较治疗前、治疗中（50Gy）、治疗结束及治疗后第 5 周和第 17 周的辅助检查（包括鼻咽 MRI、颈部和腹部 B 超、胸部正侧位 X 线片）结果，根据 WHO 实体瘤疗效评价标准，于治疗结束、治疗后第 5 周和第 17 周分别对原发灶和颈部转移淋巴结进行疗效评价。

1. 肿瘤完全缓解率（CR 率）：137 例患者中，130 例可评估，试验组肿瘤 CR 率与对照组相比显示出差异（表 3）。

2. 肿瘤有效率（CR + PR）：治疗后第 17 周，试验组有效率为 100.00%，对照组为 90.91%，显示出差异（P = 0.02）。

本试验对治疗前后的卡式评分和体重变化进行了检测。于治疗结束、治疗后第 5 周和第 17 周 3 个观测点，试验组和对照组卡氏评分未显示出差异（P＞0.05，表 4）。治疗结束、治疗后第 5 周，试验组和对照组体重下降未显示出差异（P 值分别为 0.930 和和 0.082），而治疗后第 17 周，试验组患者的体重恢复比对照组明显（P = 0.026，表 4）。

德国 PCS07 研究：全球 16 家临床试验中心共同参与完成了随机、对照、双盲、多中心临床试验，共 186 例局部晚期或转移性胰腺癌患者纳入分析。试验组 93 例患者接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 400 mg，每周一次，直至疾病进展或无法耐受。吉西他滨 1000 mg/m²，连用 3 周，休息 1 周， 4 周 1 个疗程，直至疾病进展或无法耐受。对照组 93 例患者接受安慰剂和吉西他滨治疗。两组的性别、年龄、疾病类型、KPS 评分、K-Ras 基因状态等基线特征相似。

研究结果：ITT 人群中，试验组中位总生存期（mOS）较对照组延长 2.6 个月（ 8.6 个月 vs. 6.0 个月，P = 0.03）。进一步分层分析发现，在 K-Ras 野生型亚组中，试验组 mOS 延长近 6 个月（11.62 个月 vs. 5.67 个月），死亡风险下降 42%（HR = 0.58），试验组 1 年总生存率显著高于对照组（53.8%vs. 15.8%， HR = 0.32，P = 0.026）。试验组中位无进展生存期（mPFS）较对照组显著延长（5.1 个月 vs. 3.4 个月，HR = 0.68，P = 0.02）。进一步分层分析发现，在 K-Ras 野生型亚组中，试验组 mPFS 较对照组延长 4.53 个月（7.00 个月 vs. 2.47 个月，P = 0.07）。与对照组相比，试验组患者的 mOS 和 mPFS 均有显著获益（见表 6 和图 1）。

IlI 期临床试验（Notable 研究）：中国共 25 家临床试验中心共同参与完成了前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验，共 82 例 K-Ras 野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者纳入分析。试验组 41 例患者接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 400 mg，第一次绘药时间在吉西他滨治疗的第一天，并在开始进行吉西他滨治疗前完成。之后每周给药 1 次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应或受试者要求退出试验，患煮同时接受吉西他滨治疗。对照组 41 例患者接受安慰剂和吉西他滨治疗。两组的年龄、性别、手术史、疾病类型等基线特征均衡可比。

研究结果：全分析集（FAS）人群中，试验组的 mOS 较对照组延长 2.4 个月（10.9 个月 vs. 8.5 个月，P = 0.024），1 年 OS 率提高 63%（43.6%vs. 26.8%，P = 0.024）；符合方案集（PPS）人群中，试验组 mOS 较对长 3.0 个月（11.5 个月 vs. 8.5 个月，P = 0.010），1 年 OS 率提高 58%（45.9%vs. 29.0%，P = 0.010）；FAS 人群中，试验组的 mPFS 为 4.2 个月，对照组为 3.6 个月（P = 0.013）。与对照组相比，试验组患者的 mOS 和 mPFS 均有显著获益（表 7 和图 2）。

III 期研究：采用开放、随机对照研究设计，共随机入组 536 例局晚期头颈部鳞癌患者。试验组 268 例患者接受尼妥珠单抗联合顺铂和放疗，用药方法为尼妥珠单抗每次 200 mg，首次给药应在放疗前开始，放疗开始之后每周给药一次，连续使用 7 周以上，患者同时接受顺铂和放疗；对照组 268 例患者接受顺铂和放疗。

两组的年龄、性别、肿瘤类别、总体分期、ECOG PS 评分等基线特征均衡可比。

研究结果：主要研究终点为 2 年 PFS 率，试验组比对照组提高了 11.7%（61.8%vs.50.1%，p = 0.004），进展风险降低 31%（HR = 0.69）。次要研究终点：试验组 2 年无病生存（DFS）率比对照组提高了 11.7%（60.2%vs.48.5%，p = 0.008），复发风险降低 29%（HR = 0.71）；试验组 2 年局部区域控制（LRC）率比对照组提高了 9.9%（67.5%vs.57.6%，p = 0.006），局部进展风险降低 33%（HR = 0.67）；试验组 2 年 OS 率比对照组提高了 6.1%（63.8%vs.57.7%，p = 0.163），死亡风险降低 16%（HR = 0.84）（见表 8 和图 3）。

对小鼠和绿猴进行尼妥珠单抗的单次给药急性毒性试验，剂量分别为 1.42 mg/kg、7.14 mg/kg、28.57 mg/kg、57 mg/kg，相当于人用剂量的 0.85 倍至 34 倍，未见毒性反应，单剂量重复给药试验未见毒性迹象。绿猴体内 6 个月的长期毒性试验，剂量分别为 3.3 mg/kg 和 33 mg/kg，相当于人用剂量的 2 倍和 20 倍，血生化、心电图、体重、各器官病理组织血检查均未见异常，未见长期静脉注射所导致的动物皮肤损害。对小鼠和家兔进行的局部耐受性试验，注射局部未见静脉刺激反应。用成人不同组织的冰冻切片进行交叉反应试验，显示尼妥珠单抗和人体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生殖损害的特殊毒性研究。