特诺雅（古塞奇尤单抗注射液）

100 mg/1 mL/支（预充笔式注射器）

尚未确定古塞奇尤单抗用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和疗效。暂无可用数据。

古塞奇尤单抗的安全性特征是基于在 5926 例受试者（包括斑块状银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎

等适应症）中进行的 II 期研究以及 III 期研究的数据。表 1 列出了古塞奇尤单抗的暴露持续时间。

古塞奇尤单抗的药物不良反应参见表 2。不良反应的发生频率是基于斑块状银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎等研究在安慰剂对照试验期间发生的不良反应。总体而言，安全性特征在不同剂量和不同适应症之间大体一致。在各发生频率分组中，在指定的系统器官分类范围内，使用下列标准，按照发生频率降序排列显示不良反应：

十分常见（ ≥ 1/10）

常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）

偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）

罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）

在合并的 II/III 期克罗恩病临床研究中，在安慰剂对照诱导治疗期（第 0-12 周），古塞奇尤单抗治疗组中转氨酶升高（包括 ALT 升高、AST 升高、肝酶升高、转氨酶升高、肝脏功能检查值升高）不良事件的发生率（1.7%）高于安慰剂组（0.6%）。在合并的 II/III 期克罗恩病临床研究中，在大约 1 年的报告期内，古塞奇尤单抗 200mgSCq4w 治疗组、古塞奇尤单抗 100mgSCq8w 治疗组和安慰剂组分别有 3.4%、4.1% 和 2.4% 的受试者报告转氨酶升高（包括 ALT 升高、AST 升高、肝酶升高、转氨酶升高、肝功能异常、肝脏功能检查值升高）不良事件。

在合并的 II/III 期克罗恩病临床研究中，在大约 1 年的报告期内，古塞奇尤单抗 200mgSCq4w 治疗组、古塞奇尤单抗 100mgSCq8w 治疗组和安慰剂组分别有 2.7%、2.6% 和 1.9% 的受试者报告 ALT 升高 ≥ 3 × ULN 或 AST 升高 ≥ 3 × ULN。在大多数病例中，转氨酶升高为一过性，且未导致停药。

胃肠炎

在斑块状银屑病研究（VOYAGE1 和 VOYAGE2）的安慰剂对照期内，古塞奇尤单抗治疗组胃肠炎的发生率（1.1%）高于安慰剂治疗组（0.7%）。截至第 264 周，接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中有 5.8% 报告了胃肠炎。不良反应胃肠炎为非严重事件，264 周内未导致古塞奇尤单抗停药。

注射部位反应

斑块状银屑病研究（VOYAGE1 和 VOYAGE2）至第 48 周的数据表明，0.7% 的古塞奇尤单抗注射和 0.3% 的安慰剂注射发生了注射部位反应。至第 264 周，0.4% 的古塞奇尤单抗注射发生了注射部位反应。注射部位反应的严重程度通常为轻度至中度，无严重事件，均未导致古塞奇尤单抗停药。

免疫原性

抗药抗体的阳性率数据高度依赖于分析方法的灵敏度和特异性。

斑块状银屑病

在 II 期和 III 期研究的合并分析中，在长达 52 周的治疗中 ＜ 6% 接受古塞奇尤单抗治疗的受试者产生抗药抗体。在产生抗药抗体的受试者中，约 7% 被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中有 0.4% 产生中和抗体。在 III 期研究的合并分析中，在长达 264 周的治疗中，约 15% 接受古塞奇尤单抗治疗的受试者产生了抗药抗体。在产生抗药抗体的受试者中，约 5% 被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的受试者有 0.76% 产生中和抗体。抗药抗体与疗效降低或注射部位反应的发生无关。

克罗恩病

在合并 II/III 期研究（GALAXI）截至第 48 周的分析中，古塞奇尤单抗治疗组 5%（30/364）的受试者产生抗药抗体。在产生抗药抗体的这些受试者中，7%（2/30）被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中有 0.3%（2/634）产生中和抗体。

在 III 期研究（GRAVITI）截至第 48 周的分析中，古塞奇尤单抗治疗组 9%（24/273）的受试者产生抗药抗体。在产生抗药抗体的这些受试者中，13%（3/24）被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中有 1%（3/273）产生中和抗体。

大部分抗古塞奇尤单抗抗体阳性受试者的抗体滴度较低。抗古塞奇尤单抗抗体与药代动力学和临床疗效的变化以及注射部位反应的发生之间无关。

在 IIb/III 期（QUASAR）研究截至第 56 周的合并分析中（n = 501），古塞奇尤单抗治疗组中 12%（n = 58）的受试者产生抗药抗体。在产生抗药抗体的受试者中，16%（n = 9）被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中有 2% 产生中和抗体。

大部分抗古塞奇尤单抗抗体阳性受试者的抗体滴度较低。抗古塞奇尤单抗抗体与药代动力学和临床疗效的变化以及注射部位反应的发生之间无关。

上市后数据

在上市后经验中还报告了以下不良反应。由于这些不良反应事件为自发性报告，且样本量不确定，因此不太可能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。

免疫系统疾病：超敏反应，包括速发严重过敏反应^a

皮肤及皮下组织类疾病：荨麻疹^b

a 速发严重过敏反应：速发严重过敏反应、过敏性休克、类过敏反应、类过敏性休克、I 型超敏反应。

b 荨麻疹：注射部位荨麻疹、机械性荨麻疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹、压力性荨麻疹。

古塞奇尤单抗是一种人源单克隆 IgG1λ抗体，可选择性结合白介素 23（IL-23）的 p19 亚单位并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。IL-23 是一种天然存在的细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应。古塞奇尤单抗抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

体外研究中，古塞奇尤单抗可通过 CD64 与炎性单核细胞结合，并捕获其释放的 IL-23。

参见【药理毒理】相关内容。

基于药效学标记物的探索性分析，相对于治疗前水平，古塞奇尤单抗可降低银屑病受试者的血清 IL-17A、IL-17F 和 IL-22 水平。

在克罗恩病和溃疡性结肠炎受试者中，古塞奇尤单抗治疗后，炎症标记物（包括 CRP、粪便钙卫蛋白）的水平下降维持至诱导治疗第 12 周。最早在第 4 周就观察到血清蛋白 IL-17A、IL-22 和 IFNγ水平的下降，并且持续下降至诱导治疗第 12 周。第 12 周时，古塞奇尤单抗可降低结肠黏膜活检中的 IL-17A、IL-22 和 IFNγ的 RNA 水平。

这些药效学标记物与古塞奇尤单抗发挥其临床疗效的机制之间的关系尚不明确。

健康受试者单次皮下注射 100 mg 药物后，在给药后约 5.5 天时古塞奇尤单抗平均（±SD）血清浓度达到最大（C_max），为 8.09±3.68mcg/mL。健康受试者单次皮下注射 100 mg 药物后，古塞奇尤单抗的绝对生物利用度估计约为 49%。

在斑块状银屑病受试者中，第 0 周和第 4 周以及之后每 8 周一次皮下注射 100 mg 古塞奇尤单抗后，至第 20 周时古塞奇尤单抗血清浓度达到稳态。在两项 III 期研究中，平均（±SD）稳态血清古塞奇尤单抗谷浓度为 1.15±0.73mcg/mL 和 1.23±0.84mcg/mL。

按照古塞奇尤单抗推荐的静脉诱导给药方案（第 0、4 和 8 周时 200 mg 给药）给药后，第 8 周时，克罗恩病受试者中的平均古塞奇尤单抗血清峰浓度为 70.5mcg/mL，溃疡性结肠炎受试者中的平均古塞奇尤单抗血清峰浓度为 68.3mcg/mL。

古塞奇尤单抗 100 mg 每 8 周一次皮下维持给药或 200 mg 每 4 周一次皮下维持给药后，克罗恩病受试者中的平均稳态古塞奇尤单抗血清谷浓度在第 48 周时分别大约为 1.2mcg/mL 和 10.1mcg/mL。

古塞奇尤单抗 100 mg 每 8 周一次皮下维持给药或 200 mg 每 4 周一次皮下维持给药后，溃疡性结肠炎受试者中的平均稳态古塞奇尤单抗血清谷浓度在第 48 周时分别大约为 1.4mcg/mL 和 10.7mcg/mL。

分布

不同研究中，健康受试者单次静脉给药后，终末期分布容积（V_z）的均值范围约为 7-10L。

代谢

尚未确定古塞奇尤单抗的确切代谢途径。古塞奇尤单抗作为人源化 IgGmAb，预期可通过与内源性 IgG 相同的分解代谢途径降解成小肽和氨基酸。

消除

不同研究中，健康受试者单次静脉给药后，全身清除率（CL）均值的范围为 0.288-0.479L/天。不同研究中，健康受试者的古塞奇尤单抗半衰期（T_1/2）均值约为 17 天，在斑块状银屑病受试者中约为 15-18 天，在克罗恩病和溃疡性结肠炎受试者中约为 17 天。

剂量线性

在健康受试者或斑块状银屑病受试者中单次皮下注射 10 mg-300 mg 药物后，古塞奇尤单抗的全身暴露量（C_max和 AUC）的增加比例接近于剂量的增加比例。克罗恩病和溃疡性结肠炎受试者接受静脉给药后，古塞奇尤单抗血清浓度大致与剂量成比例。

中国健康受试者药代动力学

在中国健康受试者中，古塞奇尤单抗 100 mg 和 200 mg 单次皮下给药或古塞奇尤单抗 200 mg 和 400 mg 单次静脉给药后，观察到 AUC 和 C_max大体与剂量成比例增加。100 mg 或 200 mg 单次皮下给药后，古塞奇尤单抗的平均绝对生物利用度（F）估计约为 52.7%-62.5%。静脉和皮下给药后古塞奇尤单抗的平均 T_1/2基本一致，200 mg 和 400 mg 单次静脉给药的平均 T_1/2分别为 17.2 天、22.1 天，100 mg 和 200 mg 单次皮下给药的平均 T1/2 分别为 16.9 天、19.4 天。

老年人群

未在老年患者中开展专项研究。在暴露于古塞奇尤单抗并纳入群体药代动力学分析的 1384 例斑块状银屑病受试者中，70 例受试者 ≥ 65 岁，其中 4 例受试者 ≥ 75 岁。在临床研究中暴露于古塞奇尤单抗并被纳入群体药代动力学分析的 1009 例克罗恩病受试者中，共 39 例受试者 ≥ 65 岁，其中 5 例受试者 ≥ 75 岁。在临床研究中暴露于古塞奇尤单抗并被纳入群体药代动力学分析的 859 例溃疡性结肠炎受试者中，共 52 例受试者 ≥ 65 岁，其中 9 例受试者 ≥ 75 岁。群体药代动力学分析表明，与 ＜ 65 岁受试者相比， ≥ 65 岁受试者的表观清除率（CL/F）估值无明显变化，表明老年受试者无需调整剂量。

肾功能/肝功能损伤人群

尚未开展确定肾功能或肝功能损伤对古塞奇尤单抗药代动力学影响的专项研究。预期完整古塞奇尤单抗（一种 IgGmAb）的肾脏清除率较低且肾脏清除非主要的清除途径；同样，由于 IgGmAb 主要经细胞内分解代谢清除，预期肝损伤不会影响古塞奇尤单抗的清除率。

体重对药代动力学的影响

群体药代动力学分析发现，体重对清除率和分布容积有显著影响，体重越高，清除率越高。然而，随后的暴露量-效应建模分析表明，无需根据体重进行剂量调整。

药物相互作用

群体药代动力学分析表明，联用非甾体抗炎药（NSAIDs）、口服皮质类固醇和传统改善病情的抗风湿药物（DMARD，例如甲氨蝶呤[MTX]、硫唑嘌呤[AZA]、6-巯基嘌呤[6-MP]）不影响古塞奇尤单抗的清除率。

遗传药理学

尚未开展相关研究。无可用数据。

在 4 项随机、双盲、安慰剂或活性对照 III 期研究（VOYAGE1，VOYAGE2，NAVIGATE 以及 ORION）中，评估了中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统性治疗的成人患者接受古塞奇尤单抗的疗效和安全性。

VOYAGE1和VOYAGE2

两项研究（VOYAGE1 和 VOYAGE2）在 1829 例成人患者中评价了古塞奇尤单抗对比安慰剂和阿达木单抗的疗效和安全性。被随机分配至古塞奇尤单抗组（N = 825）的患者在第 0 周和第 4 周时接受 100 mg 给药，之后每 8 周一次（q8w），直至第 48 周（VOYAGE1）和第 20 周（VOYAGE2）。被随机分配至阿达木单抗组（N = 582）的患者在第 0 周接受 80 mg 给药，第 1 周接受 40 mg 给药，随后每隔一周接受 40 mg 给药（q2w），直至第 48 周（VOYAGE1）和第 23 周（VOYAGE2）。在两项研究中，被随机分配至安慰剂组的患者（N = 422）在第 16 周、第 20 周以及之后每 8 周一次接受古塞奇尤单抗 100 mg 给药。在 VOYAGE1 中，所有受试者（包括第 0 周时随机分配至阿达木单抗组的受试者）在第 52 周开始接受开放性古塞奇尤单抗每 8 周一次治疗。在 VOYAGE2 中，对于在第 0 周被随机分配至古塞奇尤单抗的患者，在第 28 周达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）90 的应答者被重新随机分配至继续接受每 8 周一次的古塞奇尤单抗治疗（维持治疗）或者接受安慰剂（退出治疗）。当退出治疗的受试者的相较于第 28 周 PASI 改善程度降低 ≥ 50% 时，则再次开始古塞奇尤单抗治疗（再次治疗时给药，4 周后和之后每 8 周一次治疗）。第 0 周时随机化至阿达木单抗组且 PASI90 无应答者在第 28、32 周时接受古塞奇尤单抗治疗，之后每 8 周一次治疗。在 VOYAGE2 中，所有受试者均在第 76 周时开始接受开放性古塞奇尤单抗每 8 周一次治疗。

VOYAGE1 和 2 研究人群的基线疾病特征一致，两项研究的中位体表面积（BSA）分别为 22% 和 24%，基线 PASI 评分中位数均为 19，基线皮肤病生活质量指数（DLQI）评分中位数分别为 14 和 14.5，分别有 25% 和 23% 的患者的基线研究者总体评估（IGA）评分为重度，分别有 19% 和 18% 的患者有银屑病关节炎病史。

在 VOYAGE1 和 2 的所有患者中，分别有 32% 和 29% 未使用过常规系统性治疗和生物制剂治疗，54% 和 57% 既往接受过光疗，62% 和 64% 既往接受过常规系统性治疗。两项研究中，21% 的患者既往接受过生物治疗，其中 11% 接受过至少一种抗肿瘤坏死因子α（TNFα）制剂，约 10% 接受过抗 IL-12/IL-23 药物。

根据总体皮肤病、局部疾病（头皮、手足和指甲）以及生活质量和患者报告结局评估古塞奇尤单抗的疗效。VOYAGE1 和 2 的联合主要终点是：相较于安慰剂，第 16 周时 IGA 评分为清除或极轻度（IGA0/1）和达到 PASI90 应答的患者比例（参见表 3）。

在第 16 周（相对于安慰剂和阿达木单抗）以及第 24 周和第 48 周（相对于阿达木单抗），古塞奇尤单抗治疗使得疾病活动度的测量结果显著改善。研究主要终点和重要次要终点的关键疗效结果见下表 3。

古塞奇尤单抗快速产生疗效，早在第 2 周时，PASI 百分比改善显著高于安慰剂组（p＜0.001）。从第 8 周开始，古塞奇尤单抗组达到 PASI90 应答的患者百分比高于阿达木单抗组，在第 20 周左右差异达到最大值（VOYAGE1 和 2），差异一直维持至第 48 周（VOYAGE1）（见图 1）。

在 VOYAGE1 中，对于接受连续古塞奇尤单抗治疗的患者，从第 52 周至第 252 周的 PASI90 应答率保持不变。对于第 0 周时随机化至阿达木单抗组且第 52 周时交叉至古塞奇尤单抗组的受试者，从第 52 周至第 76 周 PASI90 应答率增加，之后维持至第 252 周（见图 2）。

无论年龄、性别、人种、体重、斑块位置、基线 PASI 严重程度、是否并发银屑病关节炎以及既往是否接受过生物治疗，古塞奇尤单抗均显示出疗效和安全性。古塞奇尤单抗对于未使用过常规系统性治疗、未使用过生物治疗以及使用过生物治疗的患者均有效。

在 VOYAGE2 中，第 48 周时接受古塞奇尤单抗维持治疗的患者中有 88.6% 为 PASI90 应答者，而第 28 周时退出治疗的患者中有 36.8% 为 PASI90 应答者（p＜0.001）。早在古塞奇尤单抗停药后 4 周就观察到 PASI90 失应答，至 PASI90 失应答的中位时间约为 15 周。在退出治疗随后再次开始古塞奇尤单抗治疗的受试者中，开始再次治疗 20 周后，80% 的受试者重新获得 PASI90 应答。

在 VOYAGE2 中，在随机化至阿达木单抗组且第 28 周时未能达到 PASI90 应答的 112 例受试者中，分别有 66% 和 76% 的受试者在接受古塞奇尤单抗治疗 20 周和 44 周后达到 PASI90 应答。此外，在随机化至古塞奇尤单抗组且第 28 周时未能达到 PASI90 应答的 95 例受试者中，分别有 36% 和 41% 的受试者在继续接受额外的 20 周和 44 周古塞奇尤单抗治疗后达到了 PASI90 应答。在从阿达木单抗转换到古塞奇尤单抗治疗的患者中，未观察到新的安全性问题。

在 VOYAGE1 和 2 中，第 16 周时，相较于接受安慰剂治疗的受试者，接受古塞奇尤单抗治疗的受试者的头皮、手足和指甲银屑病显著改善（分别通过头皮特异性研究者总体评估[ss-IGA]、医生对手部和/或足部的总体评估[hf-PGA]、医生对指甲的总体评估[f-PGA]、指甲银屑病严重程度指数[NAPSI]测量）（p＜0.001，表 4）。在第 24 周（VOYAGE1 和 2）和第 48 周（VOYAGE1）时，古塞奇尤单抗与阿达木单抗相比在头皮和手足银屑病方面显示出优效性（p ≤ 0.001，第 24 周[VOYAGE2]和第 48 周[VOYAGE1]的手足银屑病除外，p＜0.05）。

在 VOYAGE1 和 2 中，观察到在第 16 周时，相较于安慰剂组患者，古塞奇尤单抗组患者的健康相关生活质量（通过皮肤病生活质量指数[DLQI]测量）和受试者报告银屑病症状（发痒、疼痛、烧灼感、刺痛和皮肤紧缩感）和体征（皮肤干燥、破裂、鳞屑、脱落或脱屑、发红和流血）（通过银屑病症状与体征日记评估）显著改善（表 5）。依据受试者报告结局，症状改善一直保持到第 24 周（VOYAGE1 和 2）和第 48 周（VOYAGE1）。在 VOYAGE1 中，对于接受连续古塞奇尤单抗治疗的受试者，这些改善在开放期持续至第 252 周（表 6）。

随机化之后，主要终点是随机化后第 12 周和第 24 周之间患者 IGA 评分达到 0/1 以及改善 ≥ 2 级的访视次数。每四周对患者进行一次检查，共访视四次。在随机化时对乌司奴单抗应答不足的受试者中，转换至古塞奇尤单抗治疗的受试者的疗效改善情况显著优于继续乌司奴单抗治疗的受试者。随机化后 12-24 周，古塞奇尤单抗组患者 IGA 评分达到 0/1 以及改善 ≥ 2 级的访视次数是乌司奴单抗组受试者 IGA 评分达到 0/1 以及改善 ≥ 2 级的访视次数的 2 倍（访视次数均值分别为 1.5vs0.7，p＜0.001）。此外，随机化后 12 周，古塞奇尤单抗组达到 IGA 评分 0/1 且 ≥ 2 级改善（分别为 31.1% 和 14.3%；p = 0.001）和 PASI90 应答（分别为 48% 和 23%，p＜0.001）的受试者比例高于乌司奴单抗组。早在随机化后 4 周就观察到古塞奇尤单抗和乌司奴单抗治疗受试者之间的应答率存在差异（分别为 11.1% 和 9.0%），并且在随机化后 24 周达到最大值（见图 3）。在从乌司奴单抗转换为古塞奇尤单抗的受试者中，未观察到新的安全性问题。

在一项双盲研究中也比较了古塞奇尤单抗与司库奇尤单抗的疗效和安全性。受试者随机接受古塞奇尤单抗（N = 534；第 0、4 周时 100 mg，之后每 8 周一次）或司库奇尤单抗（N = 514；第 0、1、2、3、4 周时 300 mg，之后每 4 周一次）治疗。两个治疗组的末次给药时间均为第 44 周。

受试者的基线疾病特征与中重度斑块状银屑病人群一致，中位 BSA 为 20%，中位 PASI 评分为 18，24% 患者 IGA 评分为重度。

根据主要终点即第 48 周时 PASI90 应答，古塞奇尤单抗优效于司库奇尤单抗（84.5%vs.70.0%，p<0.001）。PASI 应答率比较见表 7。

至 48 周的古塞奇尤单抗和司库奇尤单抗 PASI90 应答率见图 4。

ORION 评价了使用预充笔式注射器递送古塞奇尤单抗的疗效、安全性、PK、免疫原性、可使用性和可接受性。在这项研究中，78 例受试者随机接受古塞奇尤单抗（100 mg，第 0 周和第 4 周以及之后每 8 周一次给药）或安慰剂。随机化受试者的基线特征与在 VOYAGE1 和 VOYAGE2 中观察到的特征相似。联合主要终点为第 16 周时达到 IGA 评分为 0 或 1 的受试者比例以及第 16 周时达到 PASI90 应答的受试者比例。次要终点包括第 16 周达到 IGA 评分 0 的受试者比例和第 16 周达到 PASI100 应答的受试者比例。

古塞奇尤单抗组第 16 周时达到 IGA 评分为 0 或 1 或 PASI90 应答的受试者比例（两个终点分别为 80.6% 和 75.8%，p<0.001）显著高于安慰剂组（两个终点均为 0%）。古塞奇尤单抗组第 16 周时达到 IGA 评分为 0 的受试者比例显著高于安慰剂组（56.5% 和 0%；p<0.001）。第 16 周时达到 PASI100 应答的受试者比例在本品组（50.0%）显著高于安慰剂组（0%，p＜0.001）。

在第 0、4 和 12 周，使用经过验证的自我注射评估问卷（SIAQ），基于 6 个领域的受试者回答（注射的感觉、自我形象、自信、注射期间或之后的疼痛和皮肤反应，自我注射装置使用的便捷性以及对自我注射的满意度），以 0（最差）至 10 分（最好）的等级评估预充笔式注射器的受试者体验。在第 12 周，“自我注射满意度”的平均得分为 9.18（10 表示“非常满意”），“使用的便捷性”的平均得分为 9.24（10 表示“非常容易”）。第 12 周其他领域的平均得分范围为 8.43 至 9.84。

在两项 III 期研究（GALAXI2 和 GALAXI3）中评价了古塞奇尤单抗治疗对皮质类固醇、传统免疫调节剂（AZA、6-MP、MTX）和/或生物制剂治疗（TNF 抑制剂或维得利珠单抗）应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性克罗恩病成人受试者的疗效和安全性。这两项研究设计完全相同：48 周多中心、随机、双盲、安慰剂和活性对照（乌司奴单抗）、平行组研究（静脉诱导治疗和皮下[SC]维持治疗）。这两项研究均采用持续治疗设计：被随机分配至古塞奇尤单抗治疗组的受试者在研究期间始终维持该治疗分配。

在 GALAXI2 和 GALAXI3 研究中，中重度活动性克罗恩病定义为克罗恩病活动指数（CDAI）评分 ≥ 220 分且 ≤ 450 分，CD 简化内镜评分（SES-CD） ≥ 6 分（或对于孤立性回肠疾病受试者为 ≥ 4 分）。

在 GALAXI2 和 GALAXI3 研究中，将受试者按照 2：2：2：1 的比例随机分配至以下治疗组之一：第 0、4 和 8 周古塞奇尤单抗 200 mg 静脉诱导给药，之后古塞奇尤单抗 200 mg 每 4 周一次皮下维持给药；或第 0、4 和 8 周古塞奇尤单抗 200 mg 静脉诱导给药，之后古塞奇尤单抗 100 mg 每 8 周一次皮下维持给药；或乌司奴单抗；或安慰剂。安慰剂无应答者从第 12 周开始接受乌司奴单抗治疗。

GALAXI2（N = 508）和 GALAXI3（N = 513）共计评价了 1021 例受试者。中位年龄为 34 岁（范围：18-83 岁），42.4% 为女性；74.3% 为白人，21.3% 为亚洲人，1.5% 为黑人或非裔美国人。

在 GALAXI2 和 GALAXI3 中，分别有 52.8% 和 51.9% 的受试者有既往至少一种生物制剂治疗失败史，41.9% 和 41.5% 的受试者未接受过生物制剂治疗，5.3% 和 6.6% 的受试者既往接受过生物制剂治疗但未失败。基线时，37.4% 和 36.1% 的受试者正在接受口服皮质类固醇，29.9% 和 30.2% 的受试者正在接受传统免疫调节剂。

在 GALAXI2 和 GALAXI3 中，复合共同主要终点为与安慰剂比较的（1）第 12 周临床应答且第 48 周临床缓解以及（2）第 12 周临床应答且第 48 周内镜应答（表 8）。次要终点包括与安慰剂短期比较（第 12 周）以及与安慰剂长期比较（至第 48 周）的临床和内镜结局（表 9 和表 10）。对于 GALAXI2 和 GALAXI3 的复合终点，同一受试者必须达到终点的两个分项。

在 GALAXI2 和 GALAXI3 中，古塞奇尤单抗 200 mg 静脉诱导治疗组中达到第 4 周临床应答（通过 CDAI 评估）以及达到第 12 周内镜缓解的受试者比例高于安慰剂组。

基于合并的 GALAXI2 和 GALAXI3 研究数据（包括未接受过生物制剂治疗和既往生物制剂治疗失败亚组人群），两个古塞奇尤单抗维持治疗组与乌司奴单抗相比第 48 周时的长期疗效终点结果见表 11。

在 GALAXI2 和 GALAXI3 中，古塞奇尤单抗的疗效和安全性在不同年龄、性别、人种、体重中均得到证实。古塞奇尤单抗对未接受过生物制剂治疗以及既往生物制剂治疗失败的受试者均有效。

排便次数和腹痛

在接受古塞奇尤单抗 200 mg 静脉治疗的受试者中，早在第 4 周就观察到排便次数和腹痛单项评分降低的受试者比例高于安慰剂组，并且在两个古塞奇尤单抗维持治疗组中均观察到改善持续至第 48 周。

其他健康相关结局

使用患者报告结果测量信息系统（PROMIS）-疲劳简表-7a（PROMIS-疲劳 SF-7a）评估 GALAXI2 和 GALAXI3 中的疲劳。在 GALAXI2 和 GALAXI3 试验中，与安慰剂组相比，古塞奇尤单抗 200 mg 静脉治疗组的受试者在第 12 周疲劳应答（根据 PROMIS 疲劳量表 SF-7a 评估）有显著提升且有临床意义的改善（ ≥ 7 分）（GALAXI2：45%vs29%，p＜0.05；GALAXI3：43%vs18%，p＜0.001），并且疲劳应答改善持续至第 48 周。

在两项 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（QUASAR 诱导治疗研究和 QUASAR 维持治疗研究）中评价了古塞奇尤单抗治疗对皮质类固醇、传统免疫调节剂、生物制剂治疗（TNF 抑制剂、维得利珠单抗）和/或 Janus 激酶（JAK）抑制剂应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎成人受试者的疗效和安全性。

使用改良 Mayo 评分（mMS）评估疾病活动度，改良 Mayo 评分包含 3 个单项 Mayo 评分（0-9 分），为以下单项评分的总和（每个单项评分 0-3 分）：排便次数（SFS）、便血（RBS）和通过中心阅片的内镜结果（ES）。中重度活动性溃疡性结肠炎定义为 mMS 评分 5-9 分，RBS ≥ 1 分且 ES 为 2 分（定义为明显红斑、血管纹理消失、易脆性和/或糜烂）或 ES 为 3 分（定义为自发性出血和溃疡）。

在诱导治疗研究 QUASARIS 中，受试者以 3：2 的比例进行随机分配，在第 0、第 4 和第 8 周接受古塞奇尤单抗 200 mg 或安慰剂静脉输注。共对 701 例受试者进行了评价。基线 mMS 中位数为 7 分，35.5% 的受试者基线 mMS 为 5-6 分，64.5% 的受试者基线 mMS 为 7-9 分，67.9% 的受试者基线 ES 为 3 分。中位年龄为 39 岁（范围：18-79 岁）；43.1% 为女性；72.5% 为白种人，21.4% 为亚洲人，1% 为黑人，0.1% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，0.1% 为多种族。

入组受试者允许使用稳定剂量的口服氨基水杨酸、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤（6-MP）、硫唑嘌呤（AZA）和/或口服皮质类固醇。基线时，72.5% 的受试者正在接受氨基水杨酸，20.8% 的受试者正在接受免疫调节剂（MTX、6-MP 或 AZA），43.1% 的受试者正在接受皮质类固醇。不允许合并使用生物制剂或 JAK 抑制剂。

共有 49.1% 的受试者既往至少一种生物制剂治疗和/或 JAK 抑制剂治疗失败。在这些受试者中，既往 TNF 抑制剂、维得利珠单抗或 JAK 抑制剂治疗失败的受试者比例分别为 88%、54% 和 18%，既往 2 种或以上此类治疗失败的受试者比例为 47%。共有 48.4% 的受试者未接受过生物制剂和 JAK 抑制剂治疗，2.6% 的受试者既往接受过生物制剂或 JAK 抑制剂治疗但未失败。

主要终点是根据 mMS 定义的第 12 周临床缓解。第 12 周的次要终点包括症状缓解、内镜愈合（内镜改善）、临床应答、组织学-内镜黏膜愈合（组织学-内镜黏膜改善）、疲劳应答和炎症性肠病问卷（IBDQ）缓解（见表 12）。

第 12 周时，古塞奇尤单抗治疗组达到临床缓解的受试者比例显著高于安慰剂组。

在接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中，早在第 4 周就观察到便血和排便次数单项评分降低，并持续降低至第 12 周。

维持治疗研究（QUASARMS）针对在 QUASAR 诱导治疗研究或 QUASAR 诱导剂量范围探索研究（一项 IIb 期研究）中经过古塞奇尤单抗静脉给药后第 12 周达到临床应答的 568 例受试者进行了评估。这些受试者被随机分配接受古塞奇尤单抗 100 mg 每 8 周一次、古塞奇尤单抗 200 mg 每 4 周一次或安慰剂的皮下给药维持治疗方案，持续 44 周。

主要终点是根据 mMS 定义的第 44 周临床缓解。第 44 周次要终点包括症状缓解、内镜愈合（内镜改善）、无皮质类固醇临床缓解、组织学-内镜黏膜愈合（组织学-内镜黏膜改善）、疲劳应答和 IBDQ 缓解（见表 13）。

第 44 周时，两个古塞奇尤单抗维持治疗组中达到临床缓解的受试者比例均显著高于安慰剂组。

在 QUASAR 维持治疗研究中，两个古塞奇尤单抗维持治疗组的症状缓解（定义为排便次数单项评分为 0 或 1 分，且较诱导治疗基线未增加，以及便血单项评分为 0 分）可持续至第 44 周，而安慰剂组则观察到下降（图 5）：

在 QUASAR 诱导治疗研究和 QUASAR 维持治疗研究中，古塞奇尤单抗的疗效和安全性在不同年龄、性别、人种、体重和既往接受过生物制剂或 JAK 抑制剂治疗中均得到证实。古塞奇尤单抗对未接受过生物制剂和 JAK 抑制剂治疗的以及既往生物制剂和/或 JAK 抑制剂治疗失败的受试者均有效。

在 QUASAR 维持治疗研究中，在完成诱导治疗后，与 100 mg 皮下注射 q8w 相比，炎症负荷较高的受试者在接受本品 200 mg 皮下注射 q4w 治疗中有额外获益。在完成诱导治疗后 CRP 水平 ＞ 3 mg/L 的受试者中，本品 200mgq4w 组和 100mgq8w 组分别有 56 例和 63 例，在第 44 周终点上观察到以下差异：临床缓解（200mgq4w 组 48%vs.100mgq8w 组 30%）、维持临床缓解（200mgq4w 组 88%vs.100mgq8w 组 50%）、无皮质类固醇临床缓解（200mgq4w 组 46%vs.100mgq8w 组 30%）、内镜愈合（内镜改善）（200mgq4w 组 52%vs.100mgq8w 组 35%）和组织学-内镜黏膜愈合（组织学-内镜黏膜改善）（200mgq4w 组 46%vs.100mgq8w 组 29%）。

古塞奇尤单抗第 24 周时应答者

古塞奇尤单抗诱导治疗第 12 周未达到临床应答的受试者，在诱导治疗的第 12、16 和 20 周接受古塞奇尤单抗 200 mg 皮下注射治疗。古塞奇尤单抗治疗组诱导治疗第 12 周时未达到临床应答的受试者中有 55%（66/120）在诱导治疗的第 24 周达到临床应答。第 24 周时对古塞奇尤单抗有应答的受试者进入 QUASAR 维持治疗研究，接受古塞奇尤单抗 200 mg 皮下注射每 4 周一次治疗。在 QUASAR 维持治疗研究的第 44 周，这些受试者中 83/123（68%）维持临床应答，37/123（30%）达到临床缓解。

在 QUASAR 维持治疗研究中，19 例（10%）接受古塞奇尤单抗 100 mg 皮下注射每 8 周一次治疗的受试者在第 8 周至第 32 周期间首次出现失应答时，在盲态下接受古塞奇尤单抗 200 mg 皮下注射每 4 周一次治疗，12 周后，11 例受试者（58%）达到症状应答，5 例受试者（26%）达到症状缓解。

生殖毒性

雄性豚鼠每周 2 次皮下给予古塞奇尤单抗 25 mg/kg（相当于人静脉给药 200 mg 后暴露量[AUC]的 6 倍和皮下给药 200 mg 后暴露量[AUC]的 10 倍），未见对生育力参数的影响。雌性豚鼠每周 2 次皮下给予古塞奇尤单抗 100 mg/kg（相当于人静脉给药 200 mg 后暴露量[AUC]的 12 倍和皮下给药 200 mg 后暴露量[AUC]的 21 倍），未见对生育力参数的影响。

在胚胎-胎崽发育毒性及围产期发育毒性联合研究中，妊娠食蟹猴从器官发生期至分娩期间每周皮下给予古塞奇尤单抗，对照组 1 只，10 mg/kg 和 50 mg/kg 组（分别相当于人静脉给药 200 mg 后暴露量[AUC]的 4、18 倍，皮下给药 200 mg 后暴露量[AUC]的 7、32 倍）各有 3 只动物的新生崽死亡。这些结果的临床意义尚不明确。猴幼崽从出生到 6 月龄期间，未见与古塞奇尤单抗相关的功能发育或免疫发育的影响。

产后第 28 天的母体食蟹猴乳汁中未检测到古塞奇尤单抗。