信倍立（盐酸阿思尼布片）

40 mg（按 C₂₀H₁₈ClF₂N₅O₃计）。

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

在接受阿思尼布单药治疗的 556 名 Ph + CML 慢性期（CP）和加速期（AP）患者中评价了阿思尼布的总体安全性特征。该评价基于关键性 III 期研究 ASC4FIRST（CABL001J12301；NCT04971226）（N = 200 名新诊断的 Ph + CML-CP 患者）、关键性 III 期研究 ASCEMBL（CABL001A2301；NCT03106779）（N = 156 名既往接受过 2 种或以上 TKI 治疗的 Ph + CML-CP 患者）和 I 期研究 X2101（CABL001X2101；NCT02081378）的安全性合并集，其中 X2101 研究包括：既往接受过治疗的 Ph + CML-CP 患者（N = 115）；携带 T315I 突变的 Ph + CML-CP 患者（N = 70）；Ph + CML-AP 患者（N = 15）。

安全性合并集（N = 556）中包括以 10-200 mg 每日两次和 80-200 mg 每日一次的剂量接受阿思尼布的患者。在合并数据集中，阿思尼布的中位暴露持续时间为 83 周（范围：0.1-439 周），79.3% 患者的暴露持续时间至少为 48 周，42.4% 患者的暴露持续时间至少为 96 周。

在接受阿思尼布治疗的患者中，最常见的任何分级（发生率 ≥ 20%）的药物不良反应为骨骼肌肉疼痛（32.9%）、血小板减少症（28.1%）、疲劳（25%）、上呼吸道感染（23.7%）、头痛（21.8%）、中性粒细胞减少症（21.6%）和腹泻（20%）。在接受阿思尼布治疗的患者中，最常见的 ≥ 3 级（发生率 ≥ 5%）的药物不良反应为血小板减少症（16.5%）、中性粒细胞减少症（13.7%）、胰酶升高（9.4%）和高血压（8.6%）。

接受阿思尼布治疗的患者中严重药物不良反应率为 9.5%。最常见的严重药物不良反应（发生率 ≥ 1%）为胸腔积液（1.6%）、下呼吸道感染（1.4%）、血小板减少症（1.3%）、胰腺炎（1.1%）和发热（1.1%）。

按 MedDRA 系统器官分类列出了临床研究中的药物不良反应（表 2）。各系统器官分类中的药物不良反应按发生频率排序，最常见的排在首位。各频率分组中按药物不良反应严重程度呈降序排列。根据以下惯例（CIOMSIII）确定每种药物不良反应对应的频率分类：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

在接受阿思尼布治疗的 556 名患者中，有 156 名（28.1%）患者发生血小板减少症，分别有 39 名（7%）和 53 名（9.5%）患者报告 3 级和 4 级血小板减少症。在发生 ≥ 3 级血小板减少症的患者中，至首次发生不良反应的中位时间为 6 周（范围：0.14-64.14 周），所有不良反应的中位持续时间为 1.6 周（95%CI 范围：1.14-2 周）。11 名（2%）患者因血小板减少症永久停用阿思尼布，70 名（12.6%）患者暂时停用阿思尼布。

在接受阿思尼布治疗的 556 名患者中，有 120 名（21.6%）患者发生中性粒细胞减少症，分别有 41 名（7.4%）和 35 名（6.3%）患者报告 3 级和 4 级中性粒细胞减少症。在发生 ≥ 3 级中性粒细胞减少症的患者中，至首次发生不良反应的中位时间为 7.1 周（范围：0.14-180.14 周），所有不良反应的中位持续时间为 1.9 周（95%CI 范围：1.29-2 周）。7 名（1.3%）患者因中性粒细胞减少症永久停用阿思尼布，52 名（9.4%）患者暂时停用阿思尼布。

在接受阿思尼布治疗的 556 名患者中，有 70 名（12.6%）患者发生贫血，22 名（4%）患者发生 3 级贫血。在发生 ≥ 3 级贫血的患者中，至首次发生不良反应的中位时间为 22.2 周（范围：0.14-207 周），所有不良反应的中位持续时间为 0.8 周（95%CI 范围：0.29-1.71 周）。2 名（0.4%）患者因贫血暂时停用阿思尼布。

无。

阿思尼布是一种 ABL/BCR：：ABL1 酪氨酸激酶抑制剂。阿思尼布可通过特异性靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋，抑制 BCR：：ABL1 融合蛋白的 ABL1 激酶活性。在体外或 CML 动物模型中进行的研究显示，阿思尼布对野生型 BCR：：ABL1 和几种突变型（包括 T315I 突变）激酶具有抑制活性。

参见【药理毒理】相关内容。

在阿思尼布 10 mg-200 mg 每日两次剂量（推荐的 80 mg 日剂量的 0.25-5 倍）下，暴露量的降低与第 24 周时 BCR：：ABL1 水平降幅的减小、MMR 率的降低相关。

在阿思尼布 10 mg-280 mg 每日两次剂量（推荐的 80 mg 日剂量的 0.25-7 倍）下，暴露量的升高与一些不良反应（例如， ≥ 3 级脂肪酶升高、 ≥ 3 级血红蛋白减少、 ≥ 2 级 ALT 升高、 ≥ 2 级 AST 升高、 ≥ 2 级胆红素增加和任何级别脂肪酶升高）的发生率的略微升高相关。

阿思尼布治疗可导致与暴露量相关的 QT 间期延长。在接受阿思尼布治疗（剂量范围为 10-280 mg 每日两次和 80-200 mg 每日一次）的 239 名 Ph + CML 或 Ph + 急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，评价了阿思尼布浓度与 Fridericia 校正的 QT 间期较基线的最大平均变化（ΔQTcF）估计值之间的相关性。阿思尼布 40 mg 每日两次给药时的平均ΔQTcF 估计值为 3.35ms（90%CI 上限：4.43ms），80 mg 每日一次给药时为 3.64ms（90%CI 上限：4.68ms）。

遗传药理学

根据遗传药理学研究，尚未见与阿思尼布相关的临床发现。

吸收

阿思尼布吸收迅速，口服给药后 2-3 小时达到中位最大血浆浓度（T_max），与剂量无关。阿思尼布 80 mg 每日一次和 40 mg 每日两次给药后，稳态 C_max的几何平均值（几何 CV%）分别为 1781 ng/mL（23%）和 793 ng/mL（49%）。阿思尼布 80 mg 每日一次和 40 mg 每日两次给药后，AUC_tau的几何平均值（几何 CV%）分别为 15112 ng*h/mL（28%）和 5262 ng*h/mL（48%）。

合并使用辅料含羟丙基-β-环糊精的口服药物可能会降低阿思尼布的生物利用度。在健康受试者中，阿思尼布 40 mg 合并伊曲康唑口服液（多次给药，每剂共含 8 g 羟丙基-β-环糊精）给药时，阿思尼布的 AUC_inf降低 40.2%。

进食会降低阿思尼布的生物利用度，高脂餐对阿思尼布药代动力学的影响大于低脂餐。与空腹状态下相比，餐后状态下阿思尼布的 AUC 分别降低 62.3%（高脂餐）和 30%（低脂餐），与剂量无关（见【用法用量】）。

根据群体药代动力学分析，阿思尼布的稳态表观分布容积为 111L。阿思尼布主要分布至血浆中，平均血液/血浆比值为 0.58，与剂量无关。阿思尼布与人血浆蛋白的结合率为 97.3%，与剂量无关。

阿思尼布主要通过 CYP3A4 介导的氧化（36%）及 UGT2B7 和 UGT2B17 介导的葡萄糖醛酸化（分别占 13.3% 和 7.8%）代谢。阿思尼布是血浆中的主要成分（占给药剂量的 92.7%）。

阿思尼布主要通过粪便排泄消除，肾脏途径的占比较小。健康受试者单次口服 80 mg 剂量[¹⁴C]-阿思尼布后，粪便和尿液中分别回收到阿思尼布剂量的 80% 和 11%。经粪便消除的原形阿思尼布占给药剂量的 56.7%。

阿思尼布的表观清除率在 80 mg 总日剂量时为 7L/小时，在 200 mg 总日剂量时为 4.6L/小时，在 400 mg 总日剂量时为 4.1L/小时。

阿思尼布的蓄积半衰期（T1/2）在 80 mg 总日剂量时为 5.2 小时，在 200 mg 总日剂量时为 6.5 小时，在 400 mg 总日剂量时为 8.8 小时。

在 10-200 mg 每日一次或每日两次剂量范围内，阿思尼布的稳态暴露（AUC 和 C_max）显示出轻微的超剂量比例增加。

几何平均蓄积比约为 2 倍，与剂量无关。在 40 mg 每日两次剂量下，给药后 3 天内达到稳态。

在体外，在 80 mg 总日剂量所达到的血浆浓度下，阿思尼布会可逆性抑制 CYP3A4/5、CYP2C9 和 UGT1A1（见【药物相互作用】）。

阿思尼布是 BCRP 和 P-gp 的底物。阿思尼布可抑制 BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3，Ki 值分别为 24.3、21.7、2.46、1.92µmol。根据 PBPK 模型，阿思尼布增加了 P-gp、OATP1B 和 BCRP 底物的暴露（见【药物相互作用】）。

阿思尼布通过多种途径代谢，包括 CYP3A4、UGT2B7 和 UGT2B17 酶代谢，以及通过转运体 BCRP 经胆汁分泌。多途径抑制剂或诱导剂药物可能会改变阿思尼布的暴露量。

阿思尼布可抑制多种途径，包括 CYP3A4、CYP2C9、OATP1B、P-gp 和 BCRP。阿思尼布可能会增加这些途径底物药物的暴露量（见【药物相互作用】）。

在 ASC4FIRST、ASCEMBL 和 X2101 研究中，556 名患者中 65 岁或以上的患者有 130 名（23.4%），75 岁或以上的患者有 31 名（5.6%）。

在 65 岁或以上患者与较年轻患者之间，未观察到阿思尼布的总体安全性或有效性存在差异。

性别、人种和体重对阿思尼布的全身暴露量无任何有临床意义的影响。

已进行了一项专门的肾功能损害研究，其中纳入了 6 名肾功能正常受试者（绝对肾小球滤过率[aGFR] ≥ 90 mL/min）和 8 名无需透析的重度肾功能损害受试者（aGFR 为 15 至<30 mL/min）。单次口服 40 mg 剂量的阿思尼布后，重度肾功能损害受试者中阿思尼布的 AUC_inf和 C_max分别较肾功能正常受试者中增加 56% 和 8%（见【用法用量】）。

群体药代动力学模型显示，轻度至中度肾功能损害受试者中阿思尼布的中位稳态 AUC_{0-24 h}较肾功能正常受试者增加 11.5%。

已进行了一项专门的肝功能损害研究，其中纳入了肝功能正常受试者、轻度肝功能损害受试者（Child-PughA 级，评分 5-6）、中度肝功能损害受试者（Child-PughB 级，评分 7-9）和重度肝功能损害受试者（Child-PughC 级，评分 10-15）各 8 名。单次口服 40 mg 剂量的阿思尼布后，轻度、中度和重度肝功能损害受试者中阿思尼布的 AUC_inf分别较肝功能正常受试者增加 22%、3% 和 66%（见【用法用量】）。

在多中心、随机、阳性对照的开放性 III 期 ASC4FIRST 临床研究中评估了阿思尼布对新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph + CML-CP）患者有效性。

共有 405 名患者以 1：1 的比例随机分组，接受阿思尼布或研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（IS-TKI）给药。随机化前，研究者根据患者特征和合并症选择了如果随机分配至对照组情况下使用的 TKI（伊马替尼或第二代[2 G]TKI 尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼），中国患者未使用博苏替尼。根据 EUTOS 长期生存（ELTS）风险组（低、中、高）和随机化前的 TKI 选择（PRS-TKI，伊马替尼或 2GTKI）对患者进行分层。患者持续接受阿思尼布或 IS-TKI 治疗，直至出现不可接受的毒性或治疗失败。

患者中 36.8% 为女性，63.2% 为男性，中位年龄为 51 岁（范围：18-86 岁）。在 405 名患者中，65 岁或以上患者占 23.5%，75 岁或以上患者占 6.2%。患者中有高加索人（53.8%）、亚洲人（44.4%）、黑人（1%），0.7% 的患者人种信息未知。所有 405 例受试者中，伊马替尼（N = 203）和 2GTKI（N = 202）分层的人口统计学特征如下：

·中位年龄：分别为 55 岁和 43 岁；

·ELTS 高风险组：分别为 8.4% 和 13.9%；

·Framingham 心血管疾病高风险组：分别为 35.5% 和 17.8%。

阿思尼布和 IS-TKI 组间，以及伊马替尼和 2GTKI 分层内的两组间，人口统计学特征分布均衡。

在 405 名患者中，200 名接受了阿思尼布治疗，201 名接受了 IS-TKI 治疗。在接受 ISTKI 治疗的 201 名患者中，99 名接受了伊马替尼治疗，49 名接受了尼洛替尼治疗，42 名接受了达沙替尼治疗，11 名接受了博苏替尼治疗。4 名患者未接受任何治疗。

阿思尼布组患者的中位治疗持续时间为 69.8 周（范围：0.7-107.7 周），IS-TKI 组患者为 64.3 周（范围：1.3-103.1 周）。截至 48 周时，90% 的阿思尼布组患者和 80.6% 的 ISTKI 组患者仍在接受治疗。

该研究主要有效性指标为第 48 周时的主要分子学反应（MMR）率，包括阿思尼布组与 IS-TKI 组比较，及伊马替尼分层内阿思尼布组与 IS-TKI 组比较。ASC4FIRST 的主要有效性结果总结见表 4。

在其他 TKI 分层内接受阿思尼布和 IS-TKI 治疗的患者 48 周时的 MMR 率分别为 66.0%（95%CI：55.85%，75.18%）和 57.8%（95%CI：47.66%，67.56%）。

阿思尼布组、IS-TKI 组、伊马替尼分层内 IS-TKIs 组和 2GTKI 分层内 IS-TKI 组患者的中位至 MMR 时间分别为：24.3 周（95%CI：24.1-24.6 周）、36.4 周（95%CI：36.1-48.6 周）、48.6 周（95%CI：36.1-59.6 周）和 36.1 周（95%CI：24.4-48.1 周）。

阿思尼布的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞（HPBL）体外微核试验和大鼠体内外周血网织红细胞微核试验结果均为阴性。

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周至安乐死前一天、雌性大鼠于交配前 2 周至着床（妊娠第 6 天）经口给予阿思尼布 10、50、200 mg/kg/天，200 mg/kg/天剂量（以 AUC 计，约为 80 mg 每日 1 次临床推荐剂量的 13 倍以上）下可见精子数量和活力下降。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-17 天）经口给予阿思尼布 25、150、600 mg/kg/天，600 mg/kg/天剂量下母体动物对阿思尼布不耐受，导致该剂量组提前终止研究，25 mg/kg/天（以 AUC 计，低于 80 mg 每日 1 次临床推荐剂量）和 150 mg/kg/天剂量下，可见胎仔体重增加，可能与骨化增加（即发育速度加快）有关，150 mg/kg/天剂量下可见胎仔泌尿道和骨骼变异，还可见畸形（腭裂、水肿和心脏异常）。妊娠兔于器官发生期（交配后第 7~20 天）经口给予阿思尼布 15、50、300 mg/kg/天，300 mg/kg/天剂量下母体毒性导致该剂量组提前终止研究。50 mg/kg/天剂量（以 AUC 计，约为 80 mg 每日 1 次临床推荐剂量的 4 倍）下可见早期吸收胎和着床后损失增加，活胎数减少和心脏畸形。

致癌性

大鼠 2 年致癌性试验中，连续 104 周经口给予阿思尼布（雄性：20、66、200 mg/kg/天，雌性：10、30、66 mg/kg/天），雌性大鼠在 ≥ 30 mg/kg/天剂量下可见卵巢 Sertoli 细胞增生增加，在 66 mg/kg/天剂量下（以 AUC 计，约为 80 mg 每日 1 次临床推荐剂量的 6 倍）可见卵巢良性 Sertoli 细胞肿瘤。这些非临床发现的临床相关性未知。

在小鼠中，在 ≥ 200 mg/kg/天剂量下，阿思尼布表现出剂量依赖性光毒性效应。在 NOAEL60 mg/kg/天下，暴露量（基于血浆 C_max）为 80 mg 每日一次剂量下患者中暴露量的 6 倍。