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Rx非医保原研药

瑞派乐（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装）

Nirmatrelvir Tablets/Ritonavir Tablets（co-packaged）

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年2月11日|修改日期：2026年4月13日

成份

本品为奈玛特韦片和利托那韦片组合包装。

奈玛特韦片主要成份为奈玛特韦。

化学名称：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-((3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基)-3-((2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₃H₃₂F₃N₅O₄

分子量：499.54

辅料：微晶纤维素，乳糖，交联羧甲纤维素钠，胶态二氧化硅，硬脂富马酸钠，粉色欧巴代（05B140011）

利托那韦片主要成份为利托那韦。

化学名称：噻唑-5-基甲基[(1S,2R,4S)-1-苄基-2-羟基-4-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基[[2-(1-甲基乙基)噻唑-4-基]甲基]氨基甲酰基]氨基]丁酰基]氨基]-5-苯基戊基]氨基甲酸酯

化学结构式：

分子式：C₃₇H₄₈N₆O₅S₂

分子量：720.95

辅料：共聚维酮，月桂山梨坦，无水磷酸氢钙，胶态二氧化硅，硬脂富马酸钠，白色欧巴代（20C58634）

规格

奈玛特韦片 150 mg/利托那韦片 100 mg

适应症

用于治疗成人伴有进展...登录

用法用量

口服。本品可与食物同...登录

儿童用药

本品在 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

在经实验室确诊新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的非住院成人受试者中进行的 II/III 期、随机、双盲、安慰剂对照的 C4671005 研究（EPIC-HR 研究）中，共 2224 例有高风险进展为重症的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成人受试者，接受了至少一剂本品（奈玛特韦/利托那韦 300 mg/100 mg，n = 1109）或安慰剂（n = 1115）给药。

本品的安全性特征基于临床试验和自发报告中的不良反应。

表 2 按照系统器官分类和出现频率列出了这些不良反应。频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 到<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 到<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 到<1/1000）以及未知（无法从目前的数据中估计）。

表 2. 本品的不良反应

系统器官分类	常见	偶见	罕见
免疫系统疾病		超敏反应	速发严重过敏反应
胃肠系统疾病	腹泻、呕吐、恶心	消化不良、胃食管反流病、腹痛	阿弗他溃疡、结肠炎、口干、稀便
全身性疾病及给药部位各种反应			胸部不适、难受
代谢及营养类疾病			食欲减退
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病		肌痛
各类神经系统疾病	味觉倒错	头晕	头痛、嗅觉异常
血管与淋巴管类疾病		高血压
精神病类			焦虑
呼吸系统、胸及纵隔疾病			呼吸困难、呃逆、口咽疼痛
皮肤及皮下组织类疾病		皮疹*	斑丘疹、皮肤脱皮、中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征、瘙痒*
各类检查		丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高	血促甲状腺激素（TSH）降低

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*这些不良反应也是超敏反应的表现。

特定不良反应描述

重度肾功能不全患者

基于开放性 I 期研究的有限数据，本品在重度肾功能不全受试者（包括需要血液透析的受试者）中的安全性特征与临床试验中观察到的安全性特征一致。

禁忌

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

本品不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆药物浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。本品不得与强效 CYP3A 诱导剂联用，否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。

表 3. 禁止与本品联用的药品

药物类别	此类药物中与本品配伍禁忌的药物	原理
合用药物水平升高或降低
α₁肾上腺素能受体拮抗剂	阿呋唑嗪	阿呋唑嗪的血药浓度增高，可能导致严重的低血压（参见【药物相互作用】）。
镇痛剂	哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬	去甲哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬的血药浓度增高。从而增加严重呼吸抑制、血液系统异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
抗心绞痛药	雷诺嗪	雷诺嗪的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加（参见【药物相互作用】）。
抗癌药	Neratinib	Neratinib 的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应如肝中毒的可能性增加（参见【药物相互作用】）。
	Venetoclax	Venetoclax 的血药浓度增高。在起始剂量及剂量调整阶段肿瘤溶解综合征的风险增加（参见【药物相互作用】）。
抗心律失常药	胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆、恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁	胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁的血药浓度增高。从而增加心律失常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
抗生素	夫西地酸	夫西地酸和利托那韦的血药浓度增高。
抗真菌药	伏立康唑	利托那韦（400 mg，一日两次和更多次）和伏立康唑禁止合用，因为会降低伏立康唑血药浓度，并可能导致失效（参见【药物相互作用】）。
抗组胺药	阿司咪唑，特非那定	阿司咪唑和特非那定的血药浓度增高。从而增加了这些药物所致严重心律失常的发生风险。
抗痛风药	秋水仙碱	对于有肝功能不全、肾功能不全患者具有严重不良反应或危及生命的潜在风险（参见【药物相互作用】）。
抗分枝杆菌药	利福布汀	利托那韦作为抗反转录病毒药（600 mg，一日两次）和利福布汀合用会增加利福布汀的血清浓度和不良反应（包括葡萄膜炎）的发生风险（参见【注意事项】）。有关利托那韦作为药代动力学增强剂与利福布汀合用的建议参见【药物相互作用】。
抗精神病药/精神安定药	鲁拉西酮	鲁拉西酮的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加（参见【药物相互作用】）。
	氯氮平，匹莫齐特	氯氮平和匹莫齐特的血药浓度增高。从而增加了严重血液学异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
	喹硫平	喹硫平血药浓度增高，从而导致昏迷。禁止与喹硫平联合用药。（参见【药物相互作用】）
麦角衍生物	二氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱	麦角衍生物血药浓度的增高会导致急性麦角碱毒性，包括血管痉挛和缺血。
胃肠动力药	西沙必利	西沙必利的血药浓度增高。将增加该药所致严重心律失常的发生风险。
血脂调节剂 HMG-CoA 还原酶抑制剂微粒体甘油三酯转运蛋白（MTTP）抑制剂	洛伐他汀，辛伐他汀 Lomitapide	洛伐他汀和辛伐他汀的血药浓度升高；因此增加了包括横纹肌溶解在内的肌病的发生风险。 Lomitapide 的血药浓度升高（参见【药物相互作用】）。
神经精神药	卡利拉嗪	由于合用时卡利拉嗪及其活性代谢物的血浆暴露量增加，禁止联合给药。
PDE5 抑制剂	阿伐那非	阿伐那非的血药浓度升高（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
	西地那非	当作为治疗肺动脉高压（PAH）药物时禁用。西地那非的血药浓度增高。会增加潜在的西地那非相关不良事件（包括低血压和晕厥）的发生风险。在勃起功能障碍患者中与西地那非合用参见【注意事项】和【药物相互作用】。
	伐地那非	伐地那非的血药浓度升高（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
镇静/催眠药	氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑	氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑的血药浓度增高，从而增加了这些药物所致过度镇静和呼吸抑制的风险（参见【药物相互作用】）。
奈玛特韦/利托那韦水平降低
中草药制剂	圣约翰草（贯叶连翘）	由于有降低利托那韦的血药浓度和临床疗效的风险，禁止与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用（参见【药物相互作用】）。
抗癌药	恩扎卢胺	恩扎卢胺是一种强效 CYP3A4 诱导剂，可能导致本品暴露量降低、丧失潜在病毒学应答并可能产生耐药性。禁止恩扎卢胺与本品合用（参见【药物相互作用】）。
抗惊厥药	卡马西平，苯巴比妥，苯妥英	与单独给药相比，联合给药有降低奈玛特韦血药浓度的风险（参见【药物相互作用】）。
抗感染药	利福平	利福平是强 CYP3A4 诱导剂，这可能导致奈玛特韦/利托那韦的暴露减少和病毒学反应的潜在丧失。
囊性纤维化跨膜电导调节增效剂	鲁玛卡托/依伐卡托	由于可能导致病毒学应答消失，并可能导致耐药，禁止合用（参见【药物相互作用】）。

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鉴于 CYP3A 诱导剂停用后的延迟效应，即使最近停用了列在上表中的药物，也不能立即开始本品治疗（见【药物相互作用】）。

考虑到近期停用 CYP3A 诱导剂会导致本品起效延迟以及需要在症状出现后 5 天内使用本品，应考虑采用多学科方法（例如，涉及医生和临床药理学专家）来确定开始使用本品的适当时间。

注意事项

与其他药物相互作用导...登录

药理作用

作用机制

奈玛特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2Mpro 可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。

利托那韦抑制 CYP3A 介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。

抗病毒活性

体外抗病毒活性

奈玛特韦对 dNHBE 细胞（一种原代人肺泡上皮细胞系）的 SARS-CoV-2（USA-WA1/2020 分离株）感染表现出抗病毒活性，药物暴露 3 天后，EC₅₀和 EC₉₀值分别为 62nM 和 181nM。

在 P-gp 抑制剂存在下，在 VeroE6-TMPRSS2 细胞中评估了奈玛特韦相对于 Omicron 亚分支 BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.4.6、BA.5、BF.7（P252L + F294L）、BF.7（T243I）、BQ.1.11、BQ.1、XBB.1.5、EG.5 和 JN.1 的抗病毒活性。奈玛特韦相对于 Omicron 亚分支的 EC₅₀值范围：39-146nM，相对于 USA-WA1/2020，EC₅₀值倍数变化 ≤ 1.8。

此外，在 VeroE6P-gp 基因敲除细胞中评估了奈玛特韦对 SARS-CoV-2α，β，γ，δ，λ，Mu 和 OmicronBA.1 变异株感染的抗病毒活性。奈玛特韦的中位 EC50 值为 25nM（范围：16-141nM）。β是测试中最不敏感的变异株，相对于 USA-WA1/2020，EC₅₀值倍数变化为 3.7。其他变异株的 EC50 值倍数变化相对于 USA-WA1/2020 ≤ 1.1。

耐药性

细胞培养和生化试验中的抗病毒耐药性

已通过多种不同的方法确定了可能与奈玛特韦耐药性相关的 SARS-CoV-2M^pro残基，这些方法包括 SARS-CoV-2 耐药性选育、携带 M^pro置换突变的重组 SARS-CoV-2 病毒的试验，以及采用发生氨基酸置换突变的重组 SARS-CoV-2M^pro进行的生化试验。表 4 列出了在细胞培养中经奈玛特韦选择的 SARS-CoV-2M^pro置换以及 M^pro置换组合。所列的单个 M^pro置换可能单独存在，也可能伴随其他 M^pro置换。请注意，M^proS301P 和 T304I 置换覆盖了 M^proC 末端 nsp5/nsp6 切割位点的 P6 和 P3 位。细胞培养中其他 M^pro切割位点的置换与奈玛特韦耐药性的产生不相关。这些置换的临床意义尚不清楚。

表 5. 细胞培养中经奈玛特韦选择的 SARS-CoV-2M^pro氨基酸置换（EC₅₀变化大于 5 倍）

S144A （2.2-5.3）、 E166V （25-288）、 P252L （5.9）、 T304I （1.4-5.5）、 T21I + S144A （9.4）、T21I + E166V （83）、 T21I + A173V （3.1-8.9）、 T21I + T304I （3.0-7.9）、 L50F + E166V （34-175）、L50F + T304I （5.9）、 F140L + A173V （10.1）、 A173V + T304I （20.2）、 T21 + L50F + A193P + S301P （28.8）、 T21I + S144A + T304I （27.8）、 T21I + C160F + A173V + V186A + T304I （28.5）、T21I + A173V + T304I （15）、 L50F + F140L + L167F + T304I （54.7）

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与野生型 SARS-CoV-2 相比，大多数单独和某些双重 M^pro氨基酸置换使 SARS-CoV-2 对奈玛特韦的敏感性下降，导致 EC₅₀升高（变化小于 5 倍）。三重和某些双重 M^pro氨基酸置换通常使 EC₅₀升高至大于野生型的 5 倍。这些置换的临床意义有待进一步探索。

病毒载量反跳

在 EPIC-HR 研究的本品和安慰剂亚组中，不论受试者有何种 COVID-19 症状，在第 10 天和/或第 14 天均观察到治疗后鼻腔病毒 RNA 反跳。EPIC-HR 研究的本品组和安慰剂组均有受试者发生病毒反跳，但数据上本品组的发生率更高（6.3%vs4.2%）。COVID-19 病毒反跳和症状复发未见进展为重症，包括住院、死亡或耐药性出现。

【临床药理】

药代动力学

已在中国健康受试者中开展了奈玛特韦/利托那韦的药代动力学研究。

中国健康受试者空腹单次、多次口服奈玛特韦片/利托那韦片 300 mg/100 mg 后，奈玛特韦 T_max的中位值在第 1 天、第 10 天分别为 1.76 h、2.00 h，C_max的几何均值在第 1 天、第 10 天分别为 3082 ng/mL、4500 ng/mL，AUC₁₂（第 1 天）、AUC_tau（第 10 天）几何均值分别为 19660 ng•hr/mL、32010 ng•hr/mL。多次给药后奈玛特韦的半衰期 T_1/2约为 6.8 h。C_max、AUC_tau的蓄积比分别为 1.461、1.627。（具体见“种族”）

利托那韦为 CYP3A4 抑制剂，与奈玛特韦联用后可增加奈玛特韦系统暴露量，且奈玛特韦的半衰期稍有延长。

境外研究数据显示，健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂 250 mg 后 AUC_inf、AUC_last、C_max的几何均值分别为 3513 ng•h/mL、3318 ng•h/mL、883.1 ng/mL，半衰期 T_1/2约为 5.6 h；单次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片 250 mg/100 mg 后奈玛特韦 AUC_inf、AUC_last、C_max的几何均值分别为 28220 ng•h/mL、27600 ng•h/mL、2882 ng/mL，半衰期 T_1/2约为 6.9 h。

参数	奈玛特韦混悬剂/RTV 片 250/100 mg（N = 4）	奈玛特韦混悬剂 250 mg（N = 4）
AUC_inf（h·ng/mL）	28220（14%）	3513（38%）
AUC_last（h·ng/mL）	27600（13%）	3318（35%）
C_max（ng/mL）	2882（25%）	883.1（37%）
T_1/2（h）	6.935±1.0794	5.626±3.0407
T_max（h）	2.75（1.50-4.00）	1.00（0.500-4.00）

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表中数据为几何平均值（几何 %CV），其中 T_max为中位数（范围），t_1/2为算术平均值±SD。后面表格相同。

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片 250 mg/100 mg-750 mg/100 mg，奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例。多次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片 75 mg/100 mg-500 mg/100 mg 后，奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例，奈玛特韦在第 2 天达到稳态。第 5 天与第 10 天的暴露相当，蓄积约为第 1 天的 2 倍。

吸收

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片 300 mg/100 mg 后，血浆奈玛特韦 C_max、AUC_last、AUC_inf的几何均值分别为 2210 ng/mL、22450 h·ng/mL、23010 h·ng/mL，T_1/2为 6 h，中位 T_max为 3 h。血浆利托那韦 C_max、AUC_last、AUC_inf的几何均值分别为 359.3 ng/mL、3414 h·ng/mL、3599 h·ng/mL，T_1/2为 6 h，中位 T_max为 4 h。

参数	奈玛特韦片/利托那韦片 300/100 mg（N = 12）
参数	奈玛特韦	利托那韦
AUC_inf（h·ng/mL）	23010（23%）	3599（47%）
AUC_last（h·ng/mL）	22450（23%）	3414（47%）
C_max（ng/mL）	2210（33%）	359.3（46%）
T_1/2（h）	6.053±1.7939	6.149±2.2413
T_max（h）	3.00（1.02-6.00）	3.98（1.48-4.20）

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食物对口服吸收的影响

与空腹相比，奈玛特韦片/利托那韦片 300 mg/100 mg 与高脂餐同服后，AUC 升高约 20%，C_max升高约 61%。

参数	奈玛特韦片/利托那韦片 300/100 mg（N = 12）
参数	空腹	餐后
AUC_inf（h·ng/mL）	36810（36%）	44050（31%）
AUC_last（h·ng/mL）	35860（35%）	43360（31%）
C_max（ng/mL）	3696（44%）	5951（31%）
T_1/2（h）	8.673±3.3768	7.390±2.5843
T_max（h）	2.29（1.00-3.00）	2.50（1.50-4.00）

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分布

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片 300 mg/100 mg 后，奈玛特韦和利托那韦的表观分布容积 V_Z/F 分别为 109.4L、234.0L。奈玛特韦和利托那韦的人血浆蛋白结合率分别约为 69%、98-99%。

代谢

体外研究表明，奈玛特韦是人 MDR1（P-gp）和 CYP3A 的底物，非 BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3 和 OCT2 的底物。奈玛特韦主要由 CYP3A4 代谢，能可逆性和时间依赖性地抑制 CYP3A4 和 MDR1。在临床相关浓度下，奈玛特韦对其它 CYP 酶无诱导作用，对 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8 或 CYP1A2 无可逆性抑制作用。

人肝微粒体进行的体外研究表明，利托那韦主要是 CYP3A 的底物，同时也是 CYP2D6 的底物，CYP2D6 参与了异丙噻唑氧化代谢物（M-2）的形成。利托那韦对 CYP3A 具有抑制作用，对 CYP2D6 的抑制作用弱于 CYP3A。

利托那韦与奈玛特韦联用时，能够抑制奈玛特韦的代谢。奈玛特韦在血浆中主要以原型存在，排泄物（尿液和粪便）存在少量的水解代谢产物 M5（12.1%）和 M8（4.2%）。

消除

与利托那韦联用时，奈玛特韦主要以原型经肾脏排泄。健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片 300 mg/100 mg 后，尿液和粪便中的排泄量分别为剂量的 49.6%、35.3%。

使用¹⁴C 放射性同位素标记的利托那韦人体研究显示利托那韦主要经肝胆系统清除。粪便中可回收大约 86% 的放射性同位素标记物，包括部分未被吸收的利托那韦。

特殊人群

年龄和性别

尚未考察年龄、体重、性别对奈玛特韦/利托那韦药代动力学的影响。

儿科人群

尚未在年龄<18 岁的受试者中开展临床研究。

种族

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片 300 mg/100 mg 后，中国健康受试者的奈玛特韦系统暴露高于非中国人群，AUC₁₂升高约 14%，C_max升高约 39%。多次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片 300 mg/100 mg 后，中国健康受试者的奈玛特韦稳态系统暴露低于非中国人群，AUC_tau降低约 4%，C_max降低约 4%。

参数	中国人群（N = 14）	非中国人群（N = 12/11）
单次给药
体重（kg）	62.0（54.3·79.0）	78.1（60.6·99.9）
AUC₁₂（µg•hr/mL）	19.66（26）	17.26（26）
C_max（µg/mL）	3.082（29）	2.210（33）
T_max（h）	1.76（1.00·4.00）	3.00（1.02·6.00）
稳态
体重（kg）	62.0（54.3·79.0）	80.2（60.7·101.0）
AUC_tau（µg•hr/mL）	32.01（21）	33.35（20）
C_max（µg/mL）	4.500（14）	4.678（17）
T_1/2（h）	6.842±1.2336	8.255±1.9465
T_max（h）	2.00（1.00·4.02）	1.02（0.500·2.08）
CL/F（L/hr）	9.379（21）	8.990（20）
Vz/F（L）	91.01（29）	104.70（33）

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肾功能不全患者

奈玛特韦的暴露量随着肾功能不全严重程度的增加而增加。

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片 100 mg/100 mg 后，与肾功能正常受试者相比，轻度（eGFR ≥ 60 至<90 mL/min）、中度（eGFR ≥ 30 至<60 mL/min）、重度肾功能不全（eGFR<30 mL/min）受试者的 AUC_inf增加约 24%、87%、204%，C_max增加约 30%、38%、48%。

参数	肾功能正常（N = 10）	轻度肾功能不全（N = 8）	中度肾功能不全（N = 8）	重度肾功能不全（N = 8）
AUC_inf（h·ng/mL）	14460（20%）	17910（30%）	27110（27%）	44040（33%）
AUC_last（h·ng/mL）	14270（20%）	17770（30%）	26660（21%）	39420（28%）
C_max（ng/mL）	1600（31%）	2077（29%）	2210（17%）	2369（38%）
T_1/2（h）	7.725±1.8234	6.606±1.5344	9.948±3.4171	13.37±3.3225
T_max（h）	2.000（1.00·4.00）	2.000（1.00·3.00）	2.500（1.00·6.00）	3.000（1.00·6.05）

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重度肾功能不全（包括需要血液透析的患者）

在需要血液透析（n = 12）或不需要血液透析（n = 2）的轻度至中度 COVID-19 和重度肾功能不全（eGFR<30 mL/min）受试者中，第 1 天服用 300 mg/100 mg 奈玛特韦/利托那韦一次，随后第 2-5 天每日一次服用 150 mg/100 mg 奈玛特韦/利托那韦，共服药 5 次后，评价奈玛特韦的药代动力学。

在 4 小时血液透析期间，约 6.9% 的奈玛特韦剂量经透析清除。血液透析清除率为 1.83L/h。

基于群体药代动力学模型的模拟显示，重度肾功能不全受试者在第 1 天服用 300 mg/100 mg 奈玛特韦/利托那韦一次，随后在第 2-5 天每日一次服用 150 mg/100 mg 奈玛特韦/利托那韦，其达到的第 1 天和稳态暴露量（AUC_0-24和 C_max）与肾功能正常的受试者每日两次服用 300 mg/100 mg 奈玛特韦/利托那韦，持续 5 天达到的暴露量相当。

肝功能不全

尚未在重度肝功能不全受试者中开展临床研究。

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片 100 mg/100 mg 后，与肝功能正常受试者相比，中度肝功能不全（Child-PughClassB）受试者的血浆奈玛特韦的暴露（AUC_inf、C_max）与健康受试者的暴露相当。

参数	肝功能正常（N = 8）	中度肝功能不全（N = 8）
AUC_inf（h·ng/mL）	15280（36%）	15070（43%）
C_max（ng/mL）	1890（20%）	1920（48%）
T_1/2（h）	7（29）	5.5（32）
T_max（h）	2（0.5·2）	1.5（1·2）

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哺乳期女性

8 名健康哺乳期女性在进食高脂高热量餐条件下服用 3 剂奈玛特韦/利托那韦（300 mg/100 mg，每日两次）后，奈玛特韦和利托那韦均分泌至母乳中。奈玛特韦的 C_max和 AUC 的估计乳汁/血浆比率分别为 0.27 和 0.26，利托那韦的 C_max和 AUC 的估计乳汁/血浆比率分别为 0.06 和 0.07。

临床试验

本品在经实验室确诊感染 SARS-CoV-2 的非住院、有症状的成人受试者中开展了一项 II/III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（EPIC-HR 研究）。该研究纳入受试者为年龄 ≥ 18 岁，且至少有以下一种进展为重症的高风险因素：糖尿病、超重（BMI>25 kg/m²）、慢性肺病（包括哮喘）、慢性肾脏疾病、目前吸烟者、免疫抑制疾病或免疫抑制治疗、心血管疾病、高血压、镰状细胞病、神经发育性疾病、活动性癌症、需要相关医疗性支持、或 60 岁及以上（不考虑合并疾病）。COVID-19 症状发作 ≤ 5 天的受试者被纳入研究。研究排除了既往有 COVID-19 感染或 COVID-19 疫苗接种史的患者。

受试者随机（1：1）接受本品（奈玛特韦/利托那韦 300 mg/100 mg）或安慰剂口服给药，每 12 小时一次，持续 5 天。主要疗效指标是截至第 28 天内发生 COVID-19 相关住院或任何原因死亡的受试者比例。在改良意向性治疗（mITT）分析集[症状发作 ≤ 3 天内接受治疗且基线时未接受或预期不会接受 COVID-19 治疗性单克隆抗体（mAb）治疗的所有受试者]、mITT1 分析集（症状发作 ≤ 5 天内接受治疗且基线时未接受或预期不会接受 COVID-19 治疗性 mAb 治疗的所有受试者）和 mITT2 分析集（症状发作 ≤ 5 天内接受治疗的所有受试者）中对主要疗效指标进行了分析。

共有 2113 例受试者被随机至本品或安慰剂。基线时，平均年龄为 45 岁，其中 12% 的受试者为 65 岁及以上（3% 为 75 岁及以上）；51% 为男性；71% 为白人，4% 为黑人或非裔美国人，15% 为亚裔；41% 为西班牙裔或拉丁美洲裔；67% 的受试者在症状出现 ≤ 3 天内开始研究治疗；80% 的受试者体重指数[BMI] ≥ 25 kg/m²（36%BMI ≥ 30 kg/m²）；11% 患有糖尿病；不到 1% 的研究人群有免疫缺陷；49% 的受试者在基线时血清检查显示阴性，49% 血清检查显示阳性。平均（标准差）基线病毒载量为 4.71log₁₀拷贝/mL（2.89）；27% 的受试者的基线病毒载量>10⁷（拷贝/mL）；6.0% 的受试者在随机化时已接受或预期会接受 COVID-19 治疗性 mAb 治疗，故被排除出 mITT 和 mITT1 分析集。两个治疗组中的主要 SARS-CoV-2 变异株为 Delta 株（99%），多数为亚型 21J。

本品组和安慰剂组之间的基线人口统计学和疾病特征分布均衡。

mITT1 分析人群的主要疗效指标结果见表 4。对于主要疗效指标，mITT1 分析人群中截至第 28 天 COVID-19 相关住院或任何原因死亡的发生率，试验组和安慰剂组分别为 0.9%（9/977）和 6.5%（64/989）。

表 3. 症状发作后 5 天内接受给药且基线时未接受 COVID-19 单克隆抗体（mAb）治疗的非住院 COVID-19 成人患者中的疗效结果（mITT1 分析集^b）

	本品（N = 977）	安慰剂（N = 989）
截至第 28 天 COVID-19 相关住院或任何原因死亡
n（%）与安慰剂相比的差值（95% CI）	9（0.9%） -5.64（-7.31，-3.97）	64（6.5%）
P 值	<0.0001
截至第 28 天全因死亡，%	0	12（1.2%）

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缩略语：CI = 置信区间；COVID-19 = 新型冠状病毒感染；mAb = 单克隆抗体；mITT1 = 改良的意向性治疗 1（随机分配至研究治疗干预组、接受至少 1 次研究治疗干预、截至第 28 天有至少 1 次基线后访视、在基线时未接受且预期不会接受 COVID-19 治疗性 mAb 治疗，且接受治疗时 COVID-19 症状发作不超过 5 天的所有受试者）

b. 由于 GCP 质量问题，事后删除 133 名参与者的数据后，数据分析集已更新

在 mITT 和 mITT2 分析人群中观察到一致的结果。mITT 分析人群共纳入 1318 例受试者。其中，本品组的事件发生率为 0.75%（5/671），安慰剂组为 6.80%（44/647）。

在 mITT1 分析人群中，对从症状发生至开始接受治疗的天数（ ≤ 3 天，>3 天）、基线疾病严重程度（轻度、中度）、年龄（<65 岁、 ≥ 65 岁）、性别（男性、女性）、人种（白人、亚洲人、黑人或非洲裔、其他）、身体指数（BMI<25 kg/m²，BMI ≥ 25 且<30 kg/m²，BMI ≥ 30 kg/m²）、基线病毒载量（<4log10 拷贝/mL、 ≥ 4log10 拷贝/mL；或<7log10 拷贝/mL、 ≥ 7log10 拷贝/mL）、基线 SAR-CoV-2 血清学检测（阴性、阳性）、合并疾病数量（0-1、2-3、 ≥ 4）、基线合并疾病或状态[吸烟（是、否）、糖尿病（是、否）、免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗（是、否）、慢性肺病（是、否）、高血压（是、否）、心血管疾病（是、否）、慢性肾脏疾病（是、否）、装置依赖（是、否）、HIV 感染（是、否）、镰状细胞病（是、否）、神经发育性疾病（是、否）、癌症（是、否）]等进行了亚组分析，在 mITT2 分析人群中对已接受/预期会接受 COVID-19mAb 治疗（是、否）进行了亚组分析。结果显示，除了事件数极少或因没有受试者发生事件而无法进行统计学检验的情况外，绝大多数亚组主要疗效的点估计值与总人群的主要疗效趋势相同。

在 mITT 分析人群中，在第 5 天时，本品治疗与安慰剂相比使鼻咽样本中病毒载量下降约 0.9log₁₀拷贝/mL。在 mITT1 和 mITT2 分析人群中观察到相似的结果。

在 mITT 分析人群中，截至第 28 天达到所有目标体征/症状持续缓解的时间，试验组和安慰剂组分别为 12 天和 15 天；截至第 28 天达到所有目标体征/症状持续消退的时间，试验组和安慰剂组分别为 16 天和 18 天。在 mITT1 和 mITT2 分析人群中观察到相似的结果。

毒理研究

遗传毒性

奈玛特韦的 Ames 试验、人淋巴母细胞 TK6 细胞体外微核试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。

利托那韦的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性

奈玛特韦

在一项大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠自交配前 14 天开始、整个交配期每天一次经口给予奈玛特韦，雄性大鼠持续给药 32 次，雌性大鼠持续给药至妊娠第 6 天。剂量高达 1000 mg/kg/天[系统暴露量（AUC₂₄）相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量（300 mg/100 mg、每日两次）下的 4 倍]时，未见奈玛特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。

妊娠大鼠和妊娠兔分别于器官发生期（大鼠：妊娠期第 6-17 天；兔：妊娠第 6-19 天）经口给予奈玛特韦，以评估对胚胎-胎仔发育的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在最高至 1000 mg/kg/天剂量（AUC₂₄相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 8 倍）下未见对胚胎-胎仔发育的明显影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在未见明显母体毒性的 1000 mg/kg/天剂量（AUC₂₄相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 10 倍）下，可见胎仔体重的降低（降低 9%）。在最高达 1000 mg/kg/天的剂量下，未见其他明显发育毒性（畸形和胚胎-胎仔致死性）。在 300 mg/kg 剂量（AUC₂₄相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 3 倍）下未见对兔胚胎-胎仔发育的影响。

在围产期毒性试验中，在 1000 mg/kg/天剂量（AUC₂₄约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 10 倍）下可见子代绝对体重较低（为对照组的 0.92 倍）的非不良影响。

利托那韦

利托那韦在奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 2 倍（雄性）和 4 倍（雌性）暴露量下对大鼠生育力无影响。

妊娠大鼠（15、35 和 75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50 和 110 mg/kg/天）分别于器官发生期（大鼠：妊娠第 6~17 天；兔：妊娠第 6~19 天）经口给予利托那韦。在系统暴露量（AUC）约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 4 倍时，在大鼠和兔中均未见利托那韦的致畸性证据。在大鼠出现母体毒性的剂量（AUC 约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 4 倍）下，可见早期重吸收、骨化延迟和发育异常的发生率增加，以及胎仔体重下降。在大鼠母体毒性剂量（AUC 约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 5 倍）下，也可见隐睾发生率略有增加。在兔母体毒性剂量（以体表面积计，约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 11 倍）下，可见重吸收、窝仔数减少和胎仔体重下降。

在一项围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期第 6 天至出生后第 20 天给予利托那韦 15、35 和 60 mg/kg/天（以体表面积计，约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 3 倍），未见发育毒性。

致癌性

奈玛特韦尚未开展致癌性研究。

在小鼠和大鼠中进行了利托那韦的致癌性研究。在雄性小鼠中，剂量为 50、100 和 200 mg/kg/天时，肝脏中腺瘤以及合并腺瘤和癌的发生率呈剂量依赖性增加，高剂量下雄性动物的暴露量（以 AUC 计）约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量人体暴露量的 2 倍。在以上试验剂量下，雌性动物中未见致癌性，高剂量下雌性动物的暴露量约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下人体暴露量的 4 倍。在以 7、15 和 30 mg/kg/天的剂量给药的大鼠中，未见致癌性，高剂量下的暴露量约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下人体暴露量的 36%。

其他毒性

利托那韦

利托那韦重复给药毒性研究发现的主要靶器官为肝脏、视网膜、甲状腺和肾脏。肝脏变化涉及肝细胞、胆汁和吞噬细胞，并伴随肝酶升高。在利托那韦的所有啮齿类动物研究中均可见视网膜色素上皮增生和视网膜变性，但在犬中未见这些病变。超微结构证据显示，这些视网膜改变可能继发于磷脂沉积症。然而，临床试验未见药品引起眼部改变的证据。停用利托那韦后，所有甲状腺变化均可恢复。人体临床研究未见甲状腺功能检查结果发生有临床意义的变化。在大鼠中观察到肾脏改变，包括肾小管变性、慢性炎症和蛋白尿，被认为属于种属特异性自发性疾病。此外，在临床试验中未见有临床意义的肾脏异常。

上市许可持有人

Pfizer Europe MA EEIG

生产企业

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH/Pfizer Italia SRL/Hetero Labs Limited

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