信必敏（替妥尤单抗N01注射液）

500 mg（10 mL）/瓶。

尚未确定替妥尤单抗 N01 在儿科患者中使用的安全性和有效性。

一项随机、双盲、安慰剂对照的 II/III 期临床研究（NCT05795621，CTR20223393）评价了替妥尤单抗 N01 的安全性，包括 115 例甲状腺眼病患者（87 例接受过替妥尤单抗 N01 治疗，28 例全程接受安慰剂治疗）。研究期间，接受过替妥尤单抗 N01 治疗的患者中最常见的不良反应（ ≥ 5%）总结见表 1。

涉及 I、II、III 期共 97 位受试者接受了抗替妥尤单抗 N01 抗体的检测。仅有 1 例甲状腺眼病患者（1.03%）给药后转为抗药抗体阳性。临床研究结果表明：免疫原性对患者使用替妥尤单抗 N01 治疗后的人体药代动力学、临床疗效和临床安全性没有影响。

所有治疗性蛋白均有发生免疫原性的可能。免疫原性的检测高度依赖于检测方法的灵敏度、特异性及药物耐受水平。

对于替妥尤单抗 N01 或药品成分中任何一种辅料过敏的患者禁用。

替妥尤单抗 N01 在甲状腺眼病患者中的作用机制尚未完全阐明。替妥尤单抗 N01 与 IGF-1R 结合并阻断其活化和信号传导。

替妥尤单抗 N01 是靶向胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）的单克隆抗体，与 IGF-1R 结合并阻断其活化和信号传导。

尚未对替妥尤单抗 N01 进行正式的药效学研究。

基于群体 PK 分析方法，在临床给药方案下（首剂 10 mg/kg，以 20 mg/kg 维持，每 3 周一次），替妥尤单抗 N01 在连续用药 8 次后达到稳态，并产生约 3.64 倍的蓄积。在 10-30 mg/kg 的剂量范围内，替妥尤单抗 N01 的体内暴露随剂量增加而近比例的增加。

吸收

本品采用静脉输注给药方式，血清浓度自输注开始逐渐上升，输注结束后达峰，之后缓慢降低。

在甲状腺眼病患者中，替妥尤单抗 N01 的稳态分布容积（Vss）几何均值（几何变异系数）为 7.74L（4.23%）。

在甲状腺眼病患者中，替妥尤单抗 N01 的清除率（CL）几何均值（几何变异系数）为 0.273（25.11%）L/天，消除半衰期（t_1/2）几何均值（几何变异系数）为 22.78（18.08%）

天。

尚未充分表征替妥尤单抗 N01 的代谢。预计替妥尤单抗 N01 通过蛋白水解进行代谢。

本品尚无独立的儿童与青少年人群的临床试验数据。

本品尚无独立的老年人群的临床试验数据。基于群体药代动力学分析，未观察到年龄（18-66 岁）对替妥尤单抗 N01 的药代动力学特征产生具有临床意义的影响。

本品尚无独立的肾功能损害患者的临床试验数据。本品是一种全人源 IgG1 单克隆抗体，分子量为 148.2kDa，预计肾脏不是本品主要排泄途径。基于群体药代动力学分析，未观察到肌酐清除率（62.65-208.89 mL/min）对替妥尤单抗 N01 的药代动力学特征产生具有临床意义的影响。

本品尚无独立的肝功能损害患者的临床试验数据。本品是一种全人源 IgG1 单克隆抗体，其代谢与消除与内源性 IgG 相似，预计通过蛋白水解分解代谢，肝脏不是本品主要代谢途径。基于群体药代动力学分析，未观察到 ALT（6.0-103U/L）、AST（10-46U/L）、TBIL（6.0-25.5 μmol/L）对替妥尤单抗 N01 的药代动力学特征产生具有临床意义的影响。

一项包含 82 例甲状腺眼病患者的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究（NCT05795621，CTR20223393）评估了替妥尤单抗 N01 的疗效。患者以 2：1 的比例随机接受替妥尤单抗 N01 或安慰剂治疗，首次输注 10 mg/kg，其余 7 次输注 20 mg/kg，每 3 周 1 次，共输注 8 次。患者临床诊断为甲状腺眼病且有症状，甲状腺功能正常或游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平偏离正常参考值范围 50% 以内。既往未接受甲状腺眼病手术治疗或眼眶放疗。

共有 54 例患者随机分配到替妥尤单抗 N01 组，28 例患者随机分配到安慰剂组。替妥尤单抗 N01 组和安慰组的中位年龄（范围）分别为 37.0（20-66）岁和 38.0（22-58）岁；女性受试者占比分别为 66.7% 和 71.4%；吸烟受试者占比分别为 20.4% 和 17.9%；研究眼基线的突眼度均值（标准差）分别为 20.51（2.148）mm 和 20.36（2.102）mm，研究眼基线的临床活动性评分（Clinical Activity Score，CAS）均值（标准差）分别为 4.3（1.13）和 4.0（1.10）。

眼球突出应答率定义为研究眼眼球突出较基线减少 ≥ 2 mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加 ≥ 2 mm 的受试者百分比。研究眼眼球突出应答率和突眼度较基线的改变详见下表和图 2。此外，替妥尤单抗 N01 对于非研究眼的眼球突出同样具有改善作用。如图 2 所示，早在第 6 周就已经观察到眼球突出的改善，9 周时即可达到眼球突出度较基线平均减少 ＞ 2 mm，并持续改善至第 24 周。

亚组：

按吸烟状况（是或否）、性别（男或女）、最近一次活动性甲状腺眼病病程（ ≤ 中位病程、＞中位病程）和研究眼基线 CAS 值（基线 ≤ 4 分、 ≥ 5 分）对受试者在 24 周时研究眼的眼球突出应答率进行了亚组分析，并未发现替妥尤单抗 N01 改善眼球突出的疗效在亚组间存在差异。

研究眼眼球总应答率定义为：研究眼 CAS 较基线降低 ≥ 2 分，且研究眼眼球突出相对于基线降低 ≥ 2 mm，且对侧眼无恶化（恶化定义为，CAS 增加 ≥ 2 分或眼球突出增加 ≥ 2 mm）的受试者百分比。第 24 周时，替妥尤单抗 N01 治疗组研究眼眼球总应答率达 80.2%，安慰剂组研究眼眼球总应答率为 3.6%，率差（95%CI） = 76.3%（63.3%，89.4%），p<0.0001。

复视应答率（即复视改善 ≥ 1 级受试者百分比，仅在基线复视 ＞ 0 级受试者中计算）。第 24 周时，替妥尤单抗 N01 组的复视应答率数值上高于安慰剂组（两组应答率：66.0%vs.53.3%），但未达到显著性差异。

第 24 周时，替妥尤单抗 N01 组和安慰剂组分别有 0 和 3 例（10.7%）受试者复视评分较基线增加（即复视恶化）。

替妥尤单抗 N01 未开展遗传毒性试验。

替妥尤单抗 N01 未开展生殖毒性试验。

同类品种替妥尤单抗在一项探索性食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，7 只食蟹猴于妊娠第 20 天至妊娠结束每周一次静脉输注替妥尤单抗 75 mg/kg[以 AUC 计，为人最大推荐剂量（MRHD）的 2.8 倍]，给药组的流产率高于对照组，替妥尤单抗可导致妊娠期间胎仔生长减缓，剖宫产时胎仔大小和体重降低，胎盘重量和大小降低以及羊水量减少。给药组每只胎仔均可见多种外观和骨骼异常，包括：颅骨畸形、眼距小、小颌畸形、鼻尖和鼻窄以及颅骨、胸骨、腕骨、跗骨和牙齿骨化异常。75 mg/kg 剂量下未见母体毒性。

基于 IGF-1R 抑制的作用机制，出生后暴露于替妥尤单抗可能会对新生幼仔造成损伤。

替妥尤单抗 N01 未开展致癌性试验。