奕凯达（阿基仑赛注射液）

本品体积约为 68 mL/袋，目标剂量为 2.0 × 10⁶个抗 CD19 CAR-T 细胞/kg 体重（可接受范围：1.5 × 10⁶-2.0 × 10⁶个抗 CD19 CAR-T 细胞/kg 体重），最高为 2.0 × 10⁸个抗 CD19 CAR-T 细胞/剂量。

在儿童或 18 岁以下青少年患者中尚未建立本品的安全性和有效性。

安全性特征总结

本节中描述的安全数据反映了在境外进行的多中心临床研究（ZUMA-1）中暴露于 Axicabtagene Ciloleucel 后的安全性，以及阿基仑赛注射液在中国进行的临床试验中的安全性，以及在境外进行的多中心临床研究（ZUMA-7）中暴露于 Axicabtagene Ciloleucel 后的安全性。

ZUMA-1 临床研究

ZUMA-1 为一项 I/II 期临床研究，该研究中 108 例复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受了根据体重计算的推荐剂量的 CAR-T 细胞治疗，中位随访时间为 27.4 个月。

最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）包括 CRS、发热、脑病、低血压、心动过速、疲劳、头痛、食欲减退、寒战、腹泻、发热性中性粒细胞减少、恶心、缺氧、震颤、咳嗽、未指明病原的感染、呕吐、便秘、心律失常和头晕。52% 的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（>2%）包括脑病、发热、肺部感染、发热性中性粒细胞减少、心律失常、心力衰竭、尿路感染、肾功能不全、失语、心脏骤停、难辨梭菌感染、谵妄、低血压和缺氧。

最常见的（ ≥ 10%）3 级或以上的不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病、发热、未指明病原的感染、低血压、CRS、缺氧、和肺部感染。

在 ZUMA-1 研究中，45%（49/108）患者在输注 Axicabtagene Ciloleucel 后接受托珠单抗治疗。

中国临床研究

本品（阿基仑赛注射液）在中国入组了 24 例淋巴瘤患者进行桥接临床研究。其中，96% 受试者发生与淋巴细胞清除预处理相关的不良反应，主要表现为血液系统异常。100% 患者发生与本品相关不良反应。最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）包括：发热、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血、血小板计数降低、C 反应蛋白升高、血清铁蛋白升高、低钾血症、肝功能异常、细胞因子异常、血纤维蛋白原降低、免疫球蛋白减少、腹泻、低血压、心率升高、血乳酸脱氢酶升高、淋巴细胞计数降低、乏力、体重降低、心力衰竭、恶心、呕吐、低蛋白血症、震颤、肌痛、低钙血症、头痛、咳嗽、低磷酸血症。17% 的患者发生严重不良反应，至少出现 1 例次的严重不良反应包括：发热、脑病、中性粒细胞减少症、低血压、记忆受损、胃肠出血、腹水、细胞因子释放综合征、心率升高、脓毒症和血小板减少症。

最常见的（ ≥ 10%）的 3 级或以上不良反应包括：中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、发热、贫血、低磷酸血症、低钾血症、及肝功能异常。

在中国临床研究中，共有 79%（19/24）受试者使用过皮质类固醇激素或托珠单抗。

ZUMA-7 临床研究

在 ZUMA-7 中评价了 Axicabtagene Ciloleucel 的安全性，ZUMA-7 是一项原发性难治性 LBCL 或 LBCL 首次复发患者接受 Axicabtagene Ciloleucel（N = 170）或标准治疗（N = 168）的随机、开放性、多中心研究。患者尚未接受复发或难治性淋巴瘤治疗，是自体造血干细胞移植的潜在候选人。该试验排除了未被视为移植候选人的患者或存在中枢神经系统（CNS）疾病（如惊厥发作或脑血管缺血）病史、严重或无法控制的感染、或患有自身免疫性疾病需要系统性免疫抑制治疗的患者。研究要求 ANC ≥ 1000/mm³，血小板计数 ≥ 75000/mm³，肌酐清除率 ≥ 60 mL/min，AST/ALT ≤ 2.5 × ULN，总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL。

接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗的安全性人群的中位年龄为 59 岁（范围：21-80 岁）；62% 为男性。54% 患者的基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0，46% 患者为 1。

Axicabtagene Ciloleucel 最常见的非实验室不良反应（发生率 ≥ 20%）包括发热、CRS、疲劳、低血压、脑病、心动过速、腹泻、头痛、恶心、骨骼肌肉疼痛、发热性中性粒细胞减少症、寒战、咳嗽、未指明病原的感染、震颤、食欲减退、头晕、水肿、缺氧、失语、腹痛、便秘。50% 的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（>5%）包括 CRS、发热、脑病、低血压、未指明病原的感染和感染性肺炎。2% 的患者发生致死性不良反应。

最常见的（ ≥ 10%） ≥ 3 级非实验室不良反应包括发热性中性粒细胞减少症、脑病和低血压。

67%（112/168）的患者在输注 Axicabtagene Ciloleucel 后接受了托珠单抗治疗。

其他发生率低于 10% 的具有临床意义的不良反应包括：

特殊关注的不良反应 AESI

细胞因子释放综合征（CRS）

使用 Axicabtagene Ciloleucel治疗后，可能发生致命或危及生命的 CRS 反应。90%（381/424）接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者发生了 CRS，其中 8% 为 ≥ 3 级 CRS（Lee 分级标准）。大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）患者中 93%（258/278）发生 CRS，其中 ≥ 3 级 CRS 占 9%。在接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗后死亡的 LBCL 患者中，有 4 例患者死亡时 CRS 事件仍在持续。ZUMA-1 研究中的 LBCL 患者，CRS 发生的中位时间为输注后 2 天（范围：1 至 12 天），CRS 的中位持续时间为 7 天（范围：2 至 58 天）。ZUMA-7 研究中的 LBCL 患者，CRS 发生的中位时间为输注后 3 天（范围：1 至 10 天），CRS 的中位持续时间为 7 天（范围：2 至 43 天）。

ZUMA-5 研究中惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者有 84%（123/146）发生 CRS，其中 ≥ 3 级 CRS 为 8%。在接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗后死亡的 iNHL 患者中，1 例患者死亡时 CRS 事件仍在持续。iNHL 患者 CRS 发生的中位时间为 4 天（范围：1 至 20 天），CRS 的中位持续时间为 6 天（范围：1 至 27 天）。

综合所有患者数据，CRS 的主要表现（ ≥ 10%）包括发热（85%）、低血压（40%）、心动过速（32%）、寒战（20%）、缺氧（22%）、头痛（15%）和疲劳（12%）。可能与 CRS 相关的严重事件包括心律失常（包括房颤和室性心动过速）、肾功能不全、心力衰竭、呼吸衰竭、心脏停搏、毛细血管渗漏综合征、多器官衰竭和嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）。

ZUMA-1 后续的第一个安全性管理队列中，41 例复发或难治性 LBCL 患者接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗。在持续存在 1 级事件而早期接受托珠单抗和/或皮质类固醇给药（表 3）的受试者中，CRS 发生率为 93%（38/41），其中 3 级 CRS 发生率为 2%（1/41），无受试者出现 4 级或 5 级事件。CRS 发生的中位时间为 2 天（范围：1 至 8 天），CRS 的中位持续时间为 7 天（范围：2 至 16 天）。

ZUMA-1 后续的第二个安全性管理队列中，40 例复发或难治性 LBCL 患者接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗。在接受预防性皮质类固醇（第 0 天 Axicabtagene Ciloleucel 输注前、第 1 天和第 2 天）并且在持续存在 1 级事件而早期给予托珠单抗和/或皮质类固醇（表 3）的受试者中，CRS 发生率为 80%（32/40），无受试者出现 3 级或以上 CRS。CRS 发生的中位时间为 5 天（范围：1 至 15 天），CRS 的中位持续时间为 4 天（范围：1 至 11 天）。尽管相关机制尚无明确的解释，但在患者存在个体化合并症以及可能发生 4 级 CRS 和持续神经系统毒性的风险的情况下，应综合考虑糖皮质激素预防性治疗的风险及获益。

中国临床研究中，接受本品治疗后，CRS 发生率为 100%，除 1 例患者（4%）发生 3 级 CRS 外，其余均为 1 或 2 级（Lee2014 分级标准），有 1 例患者在死亡时 CRS 仍未恢复。CRS 发生的中位时间为 1.5 天（范围：1 至 7 天），CRS 的中位持续时间为 11.5 天（范围：6 至 58 天）。CRS 的主要表现（>10%）包括：发热（100%）、低血压（42%）、心率升高（33%）、乏力（25%）、肌痛（25%）、腹泻（21%）、头痛（17%）、心力衰竭（17%）和肝功能异常（13%）。

CRS 的监测和管理见【注意事项】。

神经系统毒性

使用 Axicabtagene Ciloleucel 治疗后，可能发生致命或危及生命的神经系统毒性（包括 ICANS）。接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗的 NHL 患者中，有 78%（332/424）发生了神经系统毒性，其中 ≥ 3 级的占 25%。

ZUMA-1 研究中 87%（94/108）的 LBCL 患者发生了神经系统毒性，其中 ≥ 3 级的占 31%，ZUMA-7 研究中 74%（126/170）的患者发生了神经系统毒性，其中 ≥ 3 级的占 25%。ZUMA-1 中 LBCL 患者神经系统毒性发生的中位时间为 4 天（范围：1 至 43 天），神经系统毒性的中位持续时间为 17 天。ZUMA-7 中 LBCL 患者神经系统毒性的中位发生时间为 5 天（范围：1 至 133 天），中位持续时间为 14.5 天。77%（112/146）的 iNHL 患者发生神经系统毒性，其中 ≥ 3 级占 21%。神经系统毒性发生的中位时间为 6 天（范围：1 至 79 天），神经系统毒性中位持续时间为 16 天。LBCL 患者中 98% 的神经系统毒性和 iNHL 患者中 99% 的神经系统毒性发生在 Axicabtagene Ciloleucel 输注后的 8 周内，其中 87% 的 LBCL 患者和 74% 的 iNHL 患者在 Axicabtagene Ciloleucel 输注后的 7 天内发生。

综合所有患者数据，最常见的神经系统毒性（ ≥ 10%）包括脑病（51%）、头痛（43%）、震颤（29%）、头晕（21%）、失语（18%）、谵妄（15%）和失眠（11%）。脑病持续时间最长达 173 天。Axicabtagene Ciloleucel 还可导致包括失语、白质脑病、构音不良、困倦和惊厥发作在内的严重事件。也曾有使用 Axicabtagene Ciloleucel 治疗的患者发生致死性和严重脑水肿和脑病（包括迟发性脑病）。

ZUMA-1 后续的第一个安全性管理队列，在持续发生 1 级事件时接受托珠单抗和/或皮质类固醇给药（表 4）的受试者中，神经系统毒性发生率为 78%（32/41），3 级神经系统毒性发生率为 20%（8/41），无患者出现 4 级或 5 级事件。神经系统毒性发生的中位时间为 6 天（范围：1 至 93 天），中位持续时间为 8 天（范围：1 至 144 天）。

ZUMA-1 后续的第二个安全性管理队列，接受预防性皮质类固醇并且在持续发生 1 级事件时早期给予托珠单抗和/或皮质类固醇的受试者中，神经系统毒性发生率为 83%（33/40），13%（5/40）的受试者出现 3 级或以上神经系统事件，其中 2 例发生 4 级神经系统毒性事件，另有 1 例受试者从 1 级发展为 5 级神经系统事件。神经系统毒性发生的中位时间为 6 天（范围：1 至 274 天），中位持续时间为 12 天（范围：1 至 190 天）。预防性地使用皮质类固醇治疗 CRS 和神经系统毒性可能会导致更高级别的神经系统毒性或延长神经系统毒性持续时间，延迟 CRS 的发生时间及减少 CRS 持续时间。

中国临床研究中，接受本品治疗后，42%（10/24）患者发生神经系统毒性，8%（2/24）患者发生 3 级或以上神经系统毒性，有 1 例患者在死亡时神经系统毒性仍未恢复。神经系统毒性发生的中位时间为 7 天（范围：6 至 15 天），中位持续时间为 11.5 天（范围：2 至 24 天）。最常见的神经系统毒性（>10%）为震颤。

神经系统毒性的监测和管理见【注意事项】。

严重感染

患者接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗后，可能会发生严重或危及生命的感染。46% 的 NHL 患者发生感染（所有级别）；17% 的患者发生 ≥ 3 级的感染，其中未指明病原体的感染占 12%，细菌感染占 5%，病毒感染占 3%，真菌感染占 1%。

中国临床研究中，21%（5/24）的患者发生感染，包括 1 例 4 级脓毒症。

严重感染的监测和管理见【注意事项】。

延迟的血细胞减少症

清淋预处理化疗后及输注 Axicabtagene Ciloleucel 后，可能会发生现持续数周的血细胞减少。39% 的 NHL 患者在 Axicabtagene Ciloleucel 输注后 30 天时仍存在未缓解的 3 级或以上的血细胞减少，包括中性粒细胞减少症（33%）、血小板减少症（13%）和贫血（8%）。

中国临床研究中，33%（8/24）的患者在本品输注后 28 天时仍存在未缓解的 3 级或以上的血细胞减少，包括血小板减少症（21%）、中性粒细胞减少症（13%）和贫血（17%）。

血细胞减少症的监测和管理见【注意事项】。

低丙种球蛋白血症

接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗的患者可能发生 B 细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症。14% 的 NHL 患者报告了低丙种球蛋白血症不良反应。

中国临床研究中有 13 例患者（54%）曾输注过丙种球蛋白。

低丙种球蛋白血症的监测和管理见【注意事项】。

免疫原性

Axicabtagene Ciloleucel 具有诱导抗产品抗体产生的可能性。使用酶联免疫吸附法（ELISA）能检测与 FMC63（抗 CD19 CAR 的起始抗体）结合的抗体，来评估 Axicabtagene Ciloleucel 的免疫原性。ZUMA-7 和 ZUMA-1 中 11 例患者（4%）给药前基线抗 FMC63 抗体检测结果为阳性，ZUMA-7 中 1 例患者（1%）的基线检测结果为阴性，但在 Axicabtagene Ciloleucel 给药后 ELISA 筛选时检测结果为阳性。在 ZUMA-5 中，19 例患者（13%）在基线时抗体检测结果为阳性，3 例（2%）基线时抗体检测结果为阴性的患者在 Axicabtagene Ciloleucel 给药后 ELISA 筛选时检测结果为阳性。使用 CAR 细胞外部分（ScFv、铰链和连接子）进行的确证性细胞试验结果表明，所有接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗且 ELISA 筛选结果为阳性的患者，在所有检测时间点均为抗体阴性。但没有证据表明 Axicabtagene Ciloleucel 在这些患者中的初始扩增动力学和持久性，或有效性和安全性发生改变。在中国临床研究中有 21% 的患者（5/24）在研究过程中检测到血清中存在抗 FMC63 抗体，均未发生 FKC876 输注相关反应或过敏反应，也未发生自身免疫性疾病。

上市后用药经验

在批准后 Axicabtagene Ciloleucel 用药期间发现了以下不良反应。由于此类反应为自发报告，且样本量无法确定，因此可能无法准确估计发生率或确定与药物暴露量的因果关系。

各类神经系统疾病

脊髓水肿、脊髓炎、四肢瘫痪、吞咽困难和癫痫持续状态。

输液反应。

T 细胞恶性肿瘤。

对活性成分或任何辅料有超敏者禁用。

阿基仑赛注射液是一种靶向 CD19 的基因修饰的自体 T 细胞免疫疗法，可与表达 CD19 的肿瘤细胞和正常 B 细胞结合。研究显示，当抗 CD19 CAR-T 细胞与表达 CD19 的靶细胞结合后，CD28 和 CD3-zeta 共刺激结构域激活下游级联信号，导致 T 细胞活化、增殖、获得效应功能并分泌炎症细胞因子和趋化因子。这一系列事件导致了对表达 CD19 细胞的杀伤。

【临床药理】

药效学

ZUMA-1 临床试验中输注 Axicabtagene Ciloleucel 后，通过检测 4 周内血清中细胞因子、趋化因子和其他分子的浓度变化值来评估药效学反应。分析的细胞因子和趋化因子例如 IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、TNFα、IFN-γ和 sIL2Rα等，这些生物标志物在 Axicabtagene Ciloleucel 输注后 14 天内达到峰值，通常在输注后 28 天内恢复到基线水平。

由于抗 CD19 CAR-T 细胞的靶向效应，预计 B 细胞再生障碍会持续存在一段时间。ZUMA-1 临床试验中，45% 的患者在基线时，外周血中未检测到 B 细胞；大多数患者在第 3 个月（80%）和第 6 个月（78%）时，外周血中未检测到 B 细胞；在第 24 个月时仍处于持续缓解的可评估患者中，75% 的患者可检测到 B 细胞。

阿基仑赛注射液在中国患者体内的药代动力学研究评估了 24 例患者血清中 16 种关键分析物的变化，包括 IL-15、IL-6、TNF-α、IL-1ra、IL-10、IL-2、IL-2Rα、GM-CSF、颗粒酶 B、IFN-γ、CRP、Ferritin、IL-8、MCP-1、IP-10 和 VCAM-1。多种血清分析物的浓度在本品输注之后升高，一般在 14 天内达到峰值，并且通常在输注后 4 周至 3 个月恢复到基线水平。中国患者的 B 细胞再生障碍情况如下：白细胞单采前 57% 的患者未检测到 B 细胞；本品输注前 59% 的患者未检测到 B 细胞；输注 7 天及 2 周后，分别有 83% 及 100% 的患者未检测到 B 细胞。随访 3 个月和 6 个月时，分别有 40% 和 83% 的患者外周血标本中检测到 B 细胞恢复；数据截止时，2 例随访超过 12 个月的患者均在外周血中检测到 B 细胞的恢复。

ZUMA-7 临床试验中，细胞因子、趋化因子和其他分子的浓度变化值与 ZUMA-1 基本一致，在 ZUMA-7 研究中 24 个月时持续缓解的 LBCL 患者中，61 例可评价患者中有 21 例（34%）在基线时未检测到 B 细胞，大多数患者在第 3 个月（43/69 例可评价患者[62%]）和第 6 个月（8/13 例可评价患者[62%]）未检测到 B 细胞。第 24 个月时，24 例可评价患者中有 20 例（83%）可检测到 B 细胞。

ZUMA-1 试验输注 Axicabtagene Ciloleucel 后，抗 CD19 CAR-T 细胞起初表现出快速扩增，随后逐渐下降，至 3 个月时接近基线水平。抗 CD19 CAR-T 细胞的峰值水平出现在 Axicabtagene Ciloleucel 输注后的 7-14 天。年龄（范围：23-76 岁）和性别对 Axicabtagene Ciloleucel 的 AUC_0-28和 C_max没有显著影响。

外周血中抗 CD19 CAR-T 细胞的数量与客观缓解（完全缓解或部分缓解）呈正相关。与无缓解者相比，获得缓解的患者（n = 73）体内抗 CD19 CAR-T 细胞 C_max中位水平更高（43.6 个细胞/μL vs. 21.2 个细胞/μL），为无缓解患者的 205%。获得缓解患者中位 AUC_0-28为无缓解者的 251%（557.1 天 × 细胞/μL vs. 222.0 天 × 细胞/μL）。

部分患者需要托珠单抗和皮质类固醇激素治疗 CRS 和神经系统毒性。通过检测 AUC_0-28和 C_max发现，应用托珠单抗患者（n = 44）的 AUC_0-28和 C_max分别为未应用托珠单抗患者（n = 57）的 262% 和 232%。类似地，应用皮质类固醇激素患者（n = 26）的 AUC_0-28和 C_max分别为未应用皮质类固醇激素患者（n = 75）的 217% 和 155%。

阿基仑赛注射液在中国患者体内的整体药代动力学趋势与 ZUMA-1 研究相似。外周血中抗 CD19 CAR-T 细胞的中位达峰时间为输注后第 8 天（范围：7-29 天），中位 C_max为 129.1 个细胞/μL，中位 AUC_0-28为 820.3 天 × 细胞/μL。未获得客观缓解的患者的 C_max和 AUC_0-28整体略低于获得客观缓解的患者，而获得 PR 和 CR 的患者的 C_max和 AUC_0-28未显示出显著差异。

在 ZUMA-7 研究的 LBCL 患者（n = 162 例可评价患者）中，血中抗 CD19 CART 细胞的数量与客观缓解[完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]呈正相关。与无缓解者相比，缓解者（n = 142）的中位抗 CD19 CAR-T 细胞 C_max水平更高（28.9 细胞/μL vs10.5 细胞/μL），为无缓解患者（n = 20）的 275%。缓解者（n = 142）的中位 AUC_0-28为无缓解者（n = 20）的 418%（292.9 天 × 细胞/μL vs70.1 天 × 细胞/μL）。

未进行本品的肝肾损害研究。

遗传药理学

暂无相关研究内容。

二线及以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤：ZUMA-1 临床试验

一项单臂、开放性、多中心 I/II 期临床试验，在总共 108 例患者中评估单次输注 Axicabtagene Ciloleucel 对复发或难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的疗效和安全性。符合条件的患者需对最近的治疗难治或在自体造血干细胞移植（HSCT）后 1 年内复发。该研究排除了先前接受过同种异体 HSCT，有中枢神经系统淋巴瘤病史，ECOG 体能状态评分为 2 分或以上，绝对淋巴细胞计数小于 100/μL，肌酐清除率小于 60 mL/min，肝转氨酶大于 2.5 倍正常上限，心脏射血分数低于 50%，或伴活动性严重感染的患者。

疗效评估基于 II 期临床试验的 101 例患者，其组织病理类型（根据 2008WHO 分类）包括：DLBCL（N = 77），原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（N = 8），滤泡性淋巴瘤转化的 DLBCL（N = 16）。按照 2016WHO 分类，ZUMA-1 中的 DLBCL 患者包括 DLBCLNOS，其他 DLBCL 亚型和高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBCL）。47 例 MYC、BCL-2 和 BCL-6 状态可评估的患者中，30 例为双表达（同时存在 MYC 和 BCL-2 蛋白的过表达），5 例为伴 MYC/BCL-2 或 BCL-6 基因重排的 HGBCL（双打击和三打击），2 例为 HGBCL 非特指型。66 例患者可根据细胞来源进行 DLBCL 分类（生发中心型[GCB]或活化 B 细胞型[ABC]），其中 49 例为 GCB 型，17 例为 ABC 型。

在淋巴细胞清除预处理后，Axicabtagene Ciloleucel 单次静脉输注目标剂量为 2.0 × 10⁶ CAR-T 细胞/kg（最大剂量：2.0 × 10⁸细胞）。淋巴细胞清除预处理为 Axicabtagene Ciloleucel 输注前第 5、4 和 3 天静脉输注环磷酰胺 500 mg/m²和氟达拉滨 30 mg/m²。在白细胞单采和淋巴细胞清除预处理之间不允许进行桥接化疗。所有患者均需要住院接受 Axicabtagene Ciloleucel 输注并至少住院 7 天。

111 例接受白细胞单采的患者中，101 例接受了 Axicabtagene Ciloleucel 治疗。1 例因制备失败而未接受该产品治疗，其他有 9 例患者未接受治疗主要是因为出现疾病进展或白细胞单采后发生严重不良事件。从白细胞单采到产品运输至研究中心的中位时间为 17 天（范围：14 至 51 天），从白细胞单采到输注的中位时间为 24 天（范围：16 至 73 天）。中位剂量为 2.0 × 10⁶ CAR-T 细胞/kg。

在接受治疗的患者中，中位年龄为 58 岁（范围：23 至 76 岁），67% 为男性，86% 为高加索人种。既往接受过的治疗线数中位值为 3 线（范围：1 至 10 次），76% 的患者对二线或更后线治疗难治，21% 为自体 HSCT 之后 1 年内复发。

主要疗效终点为基于修正意向治疗分析集（mITT）经独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

主要分析中（最短随访为 6 个月），接受治疗的患者最佳客观缓解率 ORR 为 72%，完全缓解 CR 为 51%，ORR 显著高于预先指定的 20%（P<0.0001）。获得缓解的中位时间为 0.9 个月（范围：0.8 至 6.2 个月），与最佳疗效为部分缓解（PR）的患者相比，获得完全缓解（CR）的患者缓解持续时间更长（表 5）。获得 CR 的 52 例患者中，7 例最初疗效评估为疾病稳定，7 例最初评估为 PR，均在中位时间 2.1 个月（范围：1.6 至 5.3 个月）转为 CR。

在 24 个月的随访分析中，ORR 及 CR 率分别为 74％和 54％。获得缓解的中位时间为 1.0 个月（范围：0.8 至 12.0 个月）。与最佳疗效为 PR 的患者相比，获得 CR 的患者缓解持续时间更长（表 5）。获得 CR 的 55 例患者中，7 例最初疗效评估为疾病稳定，10 例最初疗效评估为 PR，最迟在 12 个月时转为 CR。

在 ZUMA-1 的 I 期研究中，7 例患者接受 Axicabtagene Ciloleucel 的治疗，5 例患者获得缓解，包括 4 例获得 CR。在 12 个月的随访分析中，3 例患者接受 Axicabtagene Ciloleucel 输注后 24 个月仍维持 CR 状态。在 24 个月的随访分析时，这 3 例患者在 Axicabtagene Ciloleucel 输注后 30 至 35 个月仍维持 CR 状态。

中国注册临床研究：FKC876-2018-001

一项单臂、开放性、多中心临床研究，在 24 例中国复发或难治性侵袭性 NHL 患者中评估本品的疗效和安全性。总共 27 例患者接受白细胞单采，有 1 例患者因产品制备剂量未达放行标准，1 例患者因疾病进展未能接受本品治疗，1 例患者因研究者决定在淋巴细胞清除预处理之前退出试验。患者从白细胞单采至开始 FKC876 回输的中位时间为 23.5 天（范围：16 至 36 天）。

24 例患者接受了与 ZUMA-1 相同的清淋巴细胞化疗方案和相同的目标剂量本品输注（中位剂量为 2.0 × 10⁶ CAR-T 细胞/kg 体重），在白细胞单采和淋巴细胞清除预处理之间不允许进行桥接化疗。24 例接受本品治疗的患者中，根据 2016WHO 分类，19 例患者为 DLBCL NOS，1 例为富于 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤、2 例为原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤，2 例为滤泡性淋巴瘤转化的 DLBCL。88% 为二线或更后线治疗后难治，4% 为原发难治，8% 为自体造血干细胞移植后复发。71% 患者对末线治疗最佳疗效为疾病进展（PD），25.0% 为疾病稳定（SD）。

主要疗效终点为 mITT 集中研究者根据 Lugano2014 淋巴瘤疗效评估标准评估的 ORR，次要疗效终点包括 DOR、PFS 和 OS。mITT 集中 24 例完成本品输注后至少随访 3 个月的患者独立评审委员会评估的最佳完全缓解率为 33%，最佳部分缓解率为 46%。mITT 集中 24 例完成本品输注后至少随访 24 个月的患者，研究者评估的 ORR 为 79.2%，其中完全缓解率为 42%，部分缓解率为 38%（表 6）。截至数据截止日期（2021 年 10 月 28 日），mITT 集的 24 例受试者中，中位 OS 为 24.8 个月（95%CI：5.55 个月-NE），2 年 OS 率为 54.2%。获得 CR 的受试者中 6、12 和 24 个月的 OS 率均为 100.0%，而 PR 的受试者中，6、12 和 24 个月的 OS 率分别为 66.7%、44.4% 和 22.2%。mITT 分析集中获得客观缓解的受试者中，中位 DOR 为 5.2 个月（95%CI：2.04-NE）。按照最佳总体疗效进行亚组分析，10 例获得 CR 的受试者中，中位 DOR 尚未达到；而 9 例获得 PR 的受试者中，中位 DOR 为 2.0 个月（95%CI：0.62-2.20 个月）。mITT 集的 24 例受试者中，中位 PFS 为 3.1 个月（95%CI：1.97-10.74 个月）。获得 CR 的受试者中，中位 PFS 尚未达到，而获得 PR 的受试者中，中位 PFS 为 3.0 个月（95%CI：1.54-3.12 个月）。

ZUMA-7 临床研究

一项在接受包含利妥昔单抗和蒽环类药物在内的一线免疫化疗后出现复发或难治性 LBCL 的成人患者中评价 Axicabtagene Ciloleucel 的有效性的随机、开放性、多中心试验（ZUMA-7；NCT03391466）。患者尚未接受复发或难治性淋巴瘤治疗，是自体 HSCT 的潜在候选人。患者需要存在原发性难治性疾病或在一线治疗完成后 12 个月内出现复发。该研究排除存在原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤、任何中枢神经系统淋巴瘤病史、因肿瘤占位效应需要行紧急治疗、活动性或严重感染以及 ECOG 体能状态 ≥ 2 的患者。

共 359 例患者按 1：1 的比例随机分配至接受 Axicabtagene Ciloleucel 单次注射或二线标准治疗，二线标准治疗包括 2 或 3 个周期的免疫化疗，对于达到 CR 或 PR 的患者，继之以高剂量化疗和自体 HSCT。按照对一线治疗的应答和二线经年龄调整的国际预后指数对随机分组进行分层。

在清淋化疗后，单次静脉输注目标剂量为 2.0 × 10⁶ CAR 阳性活性 T 细胞/kg（最大允许剂量：2.0 × 10⁸细胞）的 Axicabtagene Ciloleucel。清淋方案由静脉输注环磷酰胺 500 mg/m²和氟达拉滨 30 mg/m²组成，两者均在 Axicabtagene Ciloleucel 给药前第 5、4 和 3 天给予。所有接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗的受试者均在医疗保健机构接受监测至少 7 天。在白细胞单采术和清淋化疗之间进行的桥接治疗仅限使用皮质类固醇，允许给予疾病负荷高的患者。

在总体研究人群中，患者的中位年龄为 59 岁（范围：21 至 81 岁），66% 为男性，83% 为白人，6% 为亚洲人，5% 为黑人。诊断包括新发 DLBCL NOS（63%），HGBL 伴或不伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（19%），以及滤泡性淋巴瘤的大细胞转化（13%）。总体而言，74% 的患者存在原发性难治性 LBCL，26% 的患者在一线治疗后 12 个月内复发。

在随机分配接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗的 180 例患者中，178 例接受白细胞单采术，170 例接受 Axicabtagene Ciloleucel 治疗，其中 60 例（33%）接受皮质类固醇桥接治疗。8 例患者（4%）在白细胞单采术后未接受治疗，主要原因是疾病进展、严重不良事件或死亡。从白细胞单采术到产品运输至研究中心的中位时间为 18 天（范围：13 至 49 天），从白细胞单采术到 Axicabtagene Ciloleucel 输注的中位时间为 26 天（范围：16 至 52 天）。中位剂量为 2.0 × 10⁶ CAR 阳性存活 T 细胞/kg（范围：1.0 至 2.1 × 10⁶细胞/kg）。

在 179 例随机分配接受标准治疗的患者中，168 例患者接受了任何研究治疗，62（35%）例接受了高剂量化疗和研究方案规定的 HSCT。未接受 HSCT 的最常见原因是对补救性化疗缺乏应答。

主要有效性指标是由独立审查委员会确定的无事件生存期（EFS）。有效性总结见表 7。Axicabtagene Ciloleucel 组 18 个月时的估计 EFS 率为 41.5%[95%CI：34.2，48.6]，标准治疗组为 17.0%[95%CI：11.8，23.0]。

在 Axicabtagene Ciloleucel 组中，达到 CR 的患者的估计中位 DOR 为 28.4 个月（95%CI：26.9，NE），达到 PR 最佳缓解的患者为 1.6 个月（95%CI：1.4，1.9）。

在 EFS 主要分析时进行了总生存期的中期分析。总生存期的中期分析尚不符合统计显著性标准。55% 随机分配至标准治疗组的患者随后接受了方案外 CD19 定向 CART 治疗。

对来自 3 例患者的 CAR-T 细胞产品进行了基因插入位点（VIS）分析，VIS 呈多克隆性，未检测到优先整合位点。VIS 优先出现在转录启动子（TSS）附近，仅有不到 5% 的 VIS 位于外显子中，无证据证明特定 VIS 会导致 T 细胞优先增殖。

尚未对阿基仑赛进行遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究。