易奇瑞（达塞布韦钠片）

全球研究中，安全性摘要是基于接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗的 2600 多例受试者所完成 2 期和 3 期临床试验的汇总数据。

在接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗的受试者中，最常报告的不良反应（20% 以上受试者）为乏力和恶心。0.2%（5/2,044）的受试者因不良反应而永久终止治疗。4.8% （99/2,044）受试者因不良反应而降低利巴韦林剂量。

在接受本品 + 奥比帕利（不含利巴韦林）治疗的受试者中，与利巴韦林相关的典型不良事件（例如恶心、失眠、贫血）发生率较低，并且没有患者（0/588）因不良反应而永久终止治疗。

本品 + 奥比帕利联用治疗代偿期肝硬化受试者的安全性与无肝硬化受试者相似（与利巴韦林联用时一过性高胆红素血症发生率增加除外）。

表 2 列出的不良反应是与本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林联用存在因果关系的不良事件，这些不良事件与研究药物之间因果关系至少有合理的可能性。表 2 给出的在本品 + 奥比帕利的联用方案治疗时发生的绝大多数不良反应的严重程度为 1 级。

下表按系统器官分类和发生频率列出不良反应。按如下所示定义频率：很常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100~<1/10）、不常见（ ≥ 1/1,000~<1/100）、罕见（ ≥ 1/10,000 ~ <1/1,000）或极为罕见（<1/10,000）。

实验室异常值

部分实验室参数的变化见表 3。简洁起见，以并排表格形式呈现；但不应将设计不同的各试验进行直接比较。

接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗的临床试验汇总分析中，有 1% 受试者在开始给药后其血清 ALT 水平高于正常上限（ULN）5 倍以上。由于同时服用含炔雌醇药物的女性患者其 ALT 升高发生率达 26%，因此禁止这些药物与本品 + 奥比帕利联用。接受激素替代疗法中常用的其他雌激素类型（如：雌二醇和结合雌激素）治疗时，未观察到 ALT 升高的发生率增加。ALT 升高通常无症状，通常在治疗期间的最初 4 周内出现（平均时间为 20 天，范围：8-57 天），多数事件随着继续治疗而消失。有 2 例患者因为 ALT 的升高而停用本品 + 奥比帕利，包括接受炔雌醇治疗的 1 例患者。有 3 例患者中断本品 + 奥比帕利治疗 1~7 天，包括接受炔雌醇治疗的 1 例患者。绝大多数 ALT 升高为一过性的，且被判断为与药物有关。ALT 的升高通常与胆红素的升高无关。肝硬化不是 ALT 升高的一个危险因素（见【注意事项】）。

在接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗的受试者中观察到血清胆红素（主要为间接胆红素）一过性升高，这与帕立瑞韦抑制胆红素转运蛋白 OATP1B1/1B3 以及利巴韦林诱发的溶血相关。胆红素升高发生于开始接受治疗后，在研究第 1 周达到峰值，通常随继续治疗而恢复。胆红素的升高与转氨酶升高无关。不接受利巴韦林联合治疗的受试者出现间接胆红素升高的发生率较低。

感染 HCV 的肝移植受体（除接受免疫抑制剂治疗外）接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗的总体安全性与 3 期临床试验中接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗受试者相似，尽管一些不良反应的发生率有所增加。10 例受试者（29.4%）至少出现一次基线后血红蛋白低于 10 g/dL。10/34 例受试者（29.4%）因为血红蛋白的下降而调整利巴韦林给药剂量，2.9% （1/34）受试者暂停利巴韦林给药。利巴韦林剂量的调整对 SVR 率无影响。5 例受试者需要给予促红细胞生成素，这些患者接受的利巴韦林起始剂量为每日 1000-1200 mg。无受试者接受输血治疗。

HCV/HIV-1 合并感染者的总体安全性与 HCV 单纯感染受试者相似。17 例（27.0%）受试者的总胆红素一过性升高至 > 3 × ULN（主要为间接胆红素）；其中 15 例受试者接受了阿扎那韦治疗。在出现高胆红素血症的受试者中，无患者伴随转氨酶升高。

在 PEARL-II、PEARL-III 和 PEARL-IV 中，本品 + 奥比帕利（7%）和本品 + 奥比帕利联合利巴韦林（10%）治疗的受试者报告了皮疹相关事件。在 SAPPHIRE-I 和 SAPPHIRE-II 中，16% 本品 + 奥比帕利联合利巴韦林治疗的受试者和 9% 安慰剂治疗组受试者报告了皮肤反应。在 TURQUOISE-II 中，分别有 18% 和 24% 接受 12 或 24 周本品 + 奥比帕利联合利巴韦林治疗的受试者报告了皮肤反应。大多数事件的严重程度为轻度。未出现严重事件或重度皮肤反应，如 Stevens Johnson 综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑（EM）或伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）等。

肝胆系统疾病：接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗的患者中，已有报道肝功能失代偿和肝衰竭（见【注意事项】）。这些事件的发生频率未知。

亚洲地区 3 期临床试验的安全性结果与全球研究结果相似。

尚无本品用于 18 岁以下未成年人的安全性数据。

对本品原料或辅料过敏者禁用（见【成份】原辅料信息）。

合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品 + 奥比帕利的联用方案（见【药代动力学】）。

禁用含炔雌醇的药物，例如：多数复方口服避孕药或阴道避孕环（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

当本品与中效或强效酶诱导剂联用时，可能会降低达塞布韦的血浆浓度，进而降低疗效（见【药物相互作用】）。禁用诱导剂实例如下：

酶诱导剂：

CYP2C8 强效抑制剂药物可能增加达塞布韦的血浆浓度，这些药物不宜与本品联用（见【药物相互作用】）。禁用的 CYP2C8 抑制剂实例如下：

CYP2C8 抑制剂：

如果本品 + 奥比帕利与利巴韦林联用，则利巴韦林的禁忌也适用于该联用方案。利巴韦林的禁忌参见利巴韦林说明书。

达塞布韦是一种由 HCV NS5B 基因编码的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的非核苷酸抑制剂。NS5B 基因是病毒基因组复制所必需的。

达塞布韦与奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦联合用药，包含了三种直接抗病毒组分，这些药物的作用机制明确，耐药性互不重叠，作用于 HCV 生命周期的多个环节中。奥比帕利药理学特征请参见其产品说明书的【药理毒理】。

HCV 复制子细胞培养试验中，达塞布韦作用于基因 1a 型-H77 和 1b 型-Con1 病毒株的 EC50 分别为 7.7nM 和 1.8nM；当 40% 人血浆存在时，达塞布韦的活性减弱 12~13 倍。在生化试验中，达塞布韦抑制基因 1a 型和 1b 型聚合酶，IC50 均值为 4.2nM（范围：2.2~10.7nM；n = 7）。

HCV 复制子细胞培养试验中，达塞布韦的代谢产物 M1 作用于基因 1a 型-H77 和基因 1b 型-Con1 等病毒株的 EC50 分别为 39nM 和 8nM；当 40% 人血浆存在时，M1 的活性减弱 3~4 倍。生化试验显示，达塞布韦对 HCV 基因 2a 型、2b 型、3a 型和 4a 型等 HS5B 聚合酶的活性减弱（IC50 范围：900nM~>20 μM）

已在健康成人受试者和慢性丙型肝炎受试者中评价了本品 + 奥比帕利的药代动力学。表 19 显示本品每日两次、每次 250 mg 联合奥比帕利每日一次、每次 25 mg/150 mg/100 mg，与食物同服，多个剂量给予健康志愿者的 Cmax 和 AUC 的均值。

达塞布韦钠经口服给药后吸收，Tmax 均值为 4~5 小时。本品的暴露量随剂量增加而成比例增加，几乎未见蓄积。本品与奥比帕利（奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦）多次给药 12 天后，药代动力学达到稳态。

食物影响

本品应与食物同服。所有临床试验中，本品均为与食物同服。

相对于空腹状态，食物使本品的暴露量（AUC）增加高达 30%。无论食物类型（例如：高脂肪 vs 中等脂肪）或卡路里含量（600 kcal vs 1000 kcal）如何，暴露量的增量相似。为了最大限度地提高药物吸收，应将本品与食物同服，无需考虑脂肪和卡路里的含量。

达塞布韦与血浆蛋白高度结合。肾功能或肝功能损害患者中，血浆蛋白结合率无显著变化。人的全血与血浆浓度之比为 0.5~0.7，这表明达塞布韦优先分布在全血的血浆中。浓度范围为 0.05~5 μg/mL，达塞布韦与人血浆蛋白的结合率为 99.5%，达塞布韦主要代谢产物 M1 与人血浆蛋白的结合率为 94.5%。M1 与达塞布韦的稳态暴露量之比约 0.6。考虑到蛋白结合率和 M1 对 HCV 基因 1 型的体外活性，预计 M1 对疗效的贡献与达塞布韦相似。此外，M1 是肝脏摄取转运蛋白 OATP 家族和 OCT1 的一种底物，因此，M1 肝细胞浓度及其对疗效的贡献可能大于达塞布韦。

达塞布韦主要经 CYP2C8 代谢，一小部分经 CYP3A 代谢。当 14C-达塞布韦以 400 mg 剂量给予人体后，达塞布韦原型药物是人血浆中药物相关放射活性的主要成分（约 60%）。在人血浆中共发现 7 种代谢产物。血浆中最丰富的代谢产物为 M1，占单次给药后血液循环中药物的相关放射活性为 21%；M1 主要经 CYP2C8 氧化代谢形成。

当达塞布韦钠与奥比帕利（奥比他韦/ 帕立瑞韦 /利托那韦）联用后，本品的血浆半衰期均值约 6 小时。400 mg 14C-达塞布韦给药后，在粪便和尿液中检测到的放射活性分别为 94% 和 2%。原型药物占粪便中总放射活性的 26.2%，M1 占 31.5%。M1 主要通过胆汁直接排泄而清除，还有一部分经 UGT 介导的葡萄糖酸化、氧化代谢而清除。

临床相关浓度下，本品在体内不抑制有机阴离子转运蛋白（OAT1），预计不会抑制有机阳离子转运蛋白（OCT2）、有机阴离子转运蛋白（OAT3）、多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE1 和 MATE2K）；因此，本品不影响这些蛋白转运的药品。

老年人

基于 3 期临床试验中的群体药代动力学分析的数据，从 54 岁（3 期研究的年龄中位数）起，年龄每增加或降低 10 岁，导致达塞布韦的暴露量改变<10%。尚无 75 岁以上患者的药代动力学信息。

性别或体重

基于 3 期临床试验中的群体药代动力学分析的数据，女性受试者的达塞布韦暴露量分别比男性受试者高 14~30%。体重从 76 kg 起（3 期研究的平均体重）每变化 10 kg，导致达塞布韦的暴露量改变<10%。

人种或种族

基于 3 期临床研究的群体药代动力学分析，亚洲受试者中本品的暴露量比非亚洲受试者高 29% 至 39%。

3 期临床试验中 388 名包括中国在内的 HCVGT1 型亚洲受试者（伴或不伴肝硬化）检测帕立瑞韦、奥比他韦、达塞布韦和利托那韦联合或不联合利巴韦林的暴露量。奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦合并达塞布韦多次剂量给药后，中国受试者与西方受试者体内各组分的暴露量相当。

肾功能损害

评估了奥比他韦 25 mg、帕立瑞韦 150 mg 和利托那韦 100 mg 联合或不联合达塞布韦 400 mg 联合给药，在轻度（CrCl：60 至 89 ml/min）、中度（CrCl：30 至 59 ml/min）和重度（CrCl：15 至 29 ml/min）肾功能损害受试者中的药代动力学。

轻度、中度及重度肾功能损害患者的达塞布韦的 AUC 分别增加 21%、37% 和 50%。达塞布韦 M1 AUC 值分别降低了 6%、10% 和 13%。

达塞布韦在轻度、中度和重度肾功能损害的患者中的暴露量的变化不具有显著的临床意义。进行透析的终末期肾病患者的临床数据有限，但在此患者人群中的暴露量的变化也不具有显著的临床意义。本品用于伴轻度、中度、重度肾功能损害及终末期肾透析患者时无需调整剂量（见【用法用量】）。

肝功能损害

轻度（Child-Pugh A 级）、中度（Child-Pugh B 级）、重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害受试者中评价了达塞布韦 400 mg 联合奥比帕利（奥比他韦 25 mg/帕立瑞韦 200 mg/利托那韦 100 mg）联合治疗的药代动力学，并与肝功能正常受试者相比。

轻度、中度、重度肝功能损害受试者的达塞布韦的 AUC 分别增加 17%、降低 16%、增加 325%。达塞布韦 M1 代谢产物 AUC 在轻度、中度、重度肝功能损害受试者中的 AUC 分别为无变化、降低 57%、增加 77%。与肝功能正常受试者相比，达塞布韦及其 M1 代谢产物在肝功能受试者中的血浆蛋白结合率无显著差异。（见【用法用量】、【注意事项】和【不良反应】）。

儿童用药

尚未开展本品联合奥比帕利治疗儿童患者的药代动力学（见【用法用量】）。

以下为在国外进行的临床试验

7 项 3 期临床试验（包括 2 项仅在代偿期肝硬化[Child-Pugh A 级]患者中进行的试验）在 2360 多例基因 1 型慢性丙型肝炎患者评价了本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林联用方案的疗效和安全性，如表 5 所示。

在所有 7 项临床试验中，本品的给药剂量均为每日两次、每次 250 mg，奥比帕利的给药剂量为每日一次、每次 25 mg/150 mg/100 mg。对于接受利巴韦林治疗的患者，体重低于 75 kg 的患者的利巴韦林剂量为每日 1000 mg、体重等于或大于 75 kg 患者的剂量为每日 1200 mg。

持续病毒学应答（SVR）是评价 3 期研究 HCV 治愈率的主要终点，定义为治疗结束后 12 周（SVR12）HCV RNA 检测不到或不可定量。每项试验的治疗周期是固定的，且不受患者的 HCV RNA 水平影响（不需要根据应答情况指导治疗）。在临床试验期间，HCV RNA 采用 COBAS TaqMan HCV 检测（2.0 版），该检测采用 High Pure 系统。High Pure 系统的定量下限（LLOQ）为 25IU/mL。

初治成人患者的临床试验

SAPPHIRE-I 试验是一项随机、全球多中心、双盲、安慰剂对照试验，在 631 例基因 1 型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的初治成年患者中完成。本品 + 奥比帕利与利巴韦林联用治疗 12 周。在安慰剂对照组中分配的患者接受 12 周安慰剂治疗，在此之后，再接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林开放治疗 12 周。

接受治疗的患者（N = 631）年龄中位数为 52 岁（范围：18~70 岁）；54.5% 患者为男性；5.4% 患者为黑人；16.2% 患者的体重指数至少为 30 kg/m2；15.2% 患者有抑郁或双相情感障碍病史；69.3% 患者为 IL28B 非 CC 基因型；79.1% 患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；15.4% 患者出现汇管区纤维化（F2），8.7% 患者出现桥样纤维化（F3）；67.7% 患者感染为 HCV 基因 1a 型；32.3% 患者感染为 HCV 基因 1b 型。

SAPPHIRE-I 研究中接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗 12 周的基因 1 型感染初治患者的 SVR12 应答率如表 6 所示。

无 HCV 基因 1b 型感染患者在治疗中出现病毒学失败，1 例 HCV 基因 1b 型感染患者出现复发。

PEARL-III 试验是一项随机、全球多中心、双盲、对照试验，在 419 例基因 1b 型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的初治成人患者中完成。将患者按 1：1 比例随机分组接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗 12 周。

接受治疗的患者（N = 419）年龄中位数为 50 岁（范围：19~70 岁）；45.8% 患者为男性；4.8% 患者为黑人；16.5% 患者的体重指数至少 30 kg/m2；9.3% 患者有抑郁或双相情感障碍病史；79.0% 患者为 IL28B 非 CC 基因型；73.3% 患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；20.3% 患者出现汇管区纤维化（F2）及 10.0% 患者出现桥样纤维化（F3）。

PEARL III 研究中接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗 12 周的基因 1b 型感染初治患者的 SVR12 应答率如表 7 所示。在此项研究中，本品 + 奥比帕利（不联用利巴韦林）治疗的 SVR12 应答率（100%）与本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林（99.5%）治疗结果相似。

PEARL-IV 是一项随机、全球多中心、双盲、对照临床试验，在 305 例初治基因 1a 型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的成人患者中完成。将患者以 1：2 比例随机分组，接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗 12 周。

接受治疗的患者（N = 305）年龄中位数为 54 岁（范围：19~70 岁）；65.2% 患者为男性；11.8% 患者为黑人；19.7% 患者的体重指数至少 30 kg/m2；20.7% 患者有抑郁或双相情感障碍病史；69.2% 患者为 IL28B 非 CC 基因型；86.6% 患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；18.4% 患者出现汇管区纤维化（F2）及 17.7% 患者出现桥样纤维化（F3）。

PEARL IV 研究中接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗 12 周的基因 1a 型感染初治患者的 SVR12 应答率如表 8 所示。接受本品 + 奥比帕利治疗的患者的 SVR12 应答率不劣于接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗的患者。

聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林经治成年人的临床试验

SAPPHIRE-II 是一项随机、全球多中心、双盲、安慰剂对照试验，在 394 例基因 1 型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的患者中完成，这些患者既往接受 pegIFN/RBV 治疗而未达到 SVR。本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林联用治疗 12 周。随机分配在安慰剂对照组中的患者首先接受安慰剂治疗 12 周，随后再接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林联合治疗 12 周。

接受治疗的患者（N = 394）年龄中位数为 54 岁（范围：19~71 岁）；49.0% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗无应答者；21.8% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗部分应答者；29.2% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗复发患者；57.6% 患者为男性；8.1% 患者为黑人；19.8% 患者的体重指数至少为 30 kg/m2；20.6% 患者有抑郁或双相情感障碍病史；89.6% 患者为 IL28B 非 CC 基因型；87.1% 患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；17.8% 患者出现汇管区纤维化（F2），14.5% 患者出现桥样纤维化（F3）；58.4% 患者感染 HCV 基因 1a 型；41.4% 患者感染 HCV 基因 1b 型染。

SAPPHIRE-II 研究中接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗 12 周的基因 1 型感染经治患者的 SVR12 应答率如表 9 所示。

无 HCV 基因 1b 型患者在治疗中出现病毒学失败，2 例 HCV 基因 1b 型感染患者出现复发。

PEARL-II 是一项随机、全球多中心、开放试验，在 179 例慢性基因 1b 型丙肝病毒感染（无肝硬化）的成人患者中完成，这些患者既往接受过 pegIFN/RBV 治疗。将患者按 1：1 比例随机分组，接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗 12 周。

接受治疗的患者（N = 179）年龄中位数为 57 岁（范围：26~70 岁）；35.2% 患者为既往 pegIFN/RBV 无应答者；28.5% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗部分应答者；36.3% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗复发患者；54.2% 患者为男性；3.9% 患者为黑人；21.8% 患者的体重指数至少 30 kg/m2；12.8% 患者有抑郁或双相情感障碍病史；90.5% 患者为 IL28B 非 CC 基因型；87.7% 患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；17.9% 患者出现汇管区纤维化（F2），14.0% 患者出现桥样纤维化（F3）。

PEARL II 研究中接受本品 + 奥比帕利 + /-利巴韦林治疗 12 周的基因 1b 型感染经治患者的 SVR12 应答率如表 10 所示。此项研究显示，本品 + 奥比帕利（不含利巴韦林）联合治疗的应答率（100%）与本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林联合治疗（97.7%）相似。

代偿期肝硬化患者的临床试验

TURQUOISE-II 试验是一项随机、全球多中心、开放试验，仅包括 380 例基因 1 型感染的代偿期肝硬化（Child-Pugh A 级）患者，这些患者为初治患者或接受 pegIFN/RBV 治疗后未达到 SVR 的患者。本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗 12 周或 24 周。

接受治疗患者（N = 380）年龄中位数为 58 岁（范围：21~71 岁）；42.1% 患者为初治患者；36.1% 患者为既往 pegIFN/RBV 无应答者；8.2% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗部分应答者；13.7% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗复发患者；70.3% 患者为男性；3.2% 患者为黑人；28.4% 患者的体重指数至少 30 kg/m2；14.7% 患者的血小板计数小于 90 x 109/L； 49.7% 患者的白蛋白水平小于 40 g/L；86.1% 患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；81.8% 患者为 IL28B 非 CC 基因型； 24.7% 患者有抑郁症或双相情感障碍病史；68.7% 患者感染 HCV 基因 1a 型；31.3% 患者感染基因 1b 型。

基因 1 型感染合并代偿期肝硬化的初治或 pegIFN/RBV 经治患者的 SVR12 应答率如表 11 所示。

不同基线实验室检测值的 GT1a 肝硬化患者复发率如表 12 所示。

满足三项基线实验室指标（AFP< 20 ng/mL，血小板 ≥ 90 x 109/L，白蛋白 ≥ 35 g/L）的患者，接受 12 周或 24 周治疗的复发率相似。

TURQUOISE-III 是一项 IIIb 期、开放、单臂、多中心研究，用于评估初治和 pegIFN/RBV 经治的伴随代偿期肝硬化的成年 HCV GT1b 感染者接受本品 + 奥比帕利（不联合利巴韦林）治疗 12 周的有效性和安全性。

60 例患者接受随机化和药物治疗，60/60（100%）患者获得 SVR12。患者主要特征如下所示。

应答的持久性

总体而言，2 期和 3 例临床试验中，660 例患者检测了 HCV RNA 用于评估 SVR12 和 SVR24。在这些患者中，SVR12 对 SVR24 的阳性预测率为 99.8%。

有效性的汇总分析

3 期临床试验中，1075 例 HCV 基因 1 型患者（包括 181 例代偿期肝硬化患者）接受推荐的方案治疗（见【用法用量】）。这些患者的 SVR 率如表 15 所示。

接受推荐方案治疗的患者中，其中 97% 患者获得 SVR（181 例例代偿期肝硬化患者中，SVR 率为 97%），仅 0.5% 患者出现病毒学突破，1.2% 患者出现停药后复发。

调整利巴韦林剂量对 SVR 的影响

3 期临床试验治疗期间，91.5% 患者无需调整利巴韦林剂量。8.5% 患者在治疗期间需要调整利巴韦林剂量，其 SVR 率（98.5%）与整个治疗期间维持利巴韦林起始剂量患者的 SVR 率相当。

HCV 基因 1 型/HIV-1 合并感染患者的临床试验

在一项开放临床试验（TURQUOISE-I）中对基因 1 型慢性丙肝合并 HIV-1 感染的 63 例患者进行了本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林联用治疗 12 周或 24 周的有效性和安全性的评价。见【用法用量】HCV/HIV-1 合并感染的给药建议。患者接受 HIV-1 抗逆转录病毒稳定治疗（ART）方案（包括利托那韦与阿扎那韦或拉替拉韦的联用方案，替诺福韦 + 恩曲他滨或拉米夫定方案）。

HCV/HIV-1 合并感染者推荐剂量见【用法用量】。患者接受 HIV-1 抗逆转录病毒稳定治疗（ART）方案，包括经利托那韦增效的阿扎那韦或拉替拉韦与替诺福韦 + 恩曲他滨或拉米夫定联合用药的基础治疗方案。

接受治疗的患者（N = 63）年龄中位数为 51 岁（范围：31~69 岁）；24% 患者为黑人；81% 患者为 IL28B 非 CC 基因型；19% 患者合并代偿期肝硬化；67% 患者为 HCV 初治；33% 患者为既往 pegIFN/RBV 治疗失败者；89% 患者感染 HCV 基因 1a 型。

TURQUOISE-I 研究中 HCV 基因 1 型感染和 HIV-1 合并感染患者的 SVR12 应答率如表 15 所示。

TURQUOISE-I 研究中 HCV/HIV-1 合并感染患者的 SVR12 应答率与 3 期试验中 HCV 单纯感染患者的 SVR12 率一致。7/7 基因 1b 型患者和 51/56 基因 1a 型患者获得 SVR12。各组中 5/6 代偿期肝硬化患者获得 SVR12。

肝移植受体的临床试验

在 CORAL-1 研究中，在 34 例 HCV 基因 1 型感染肝移植受体患者中研究了本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林联用 24 周的有效性和安全性，这些患者在研究入组时至少为移植后 12 个月。由研究者决定利巴韦林的剂量，大多数患者接受 600 至 800 mg/天的起始剂量，且治疗末期的剂量也是 600 至 800 mg/天。

纳入在移植后未接受抗 HCV 治疗的 34 例患者（29 例 HCV 基因 1a 型，5 例 HCV 基因 1b 型），METAVIR 纤维化分期为 F2 或 F2 以下。33/34 患者（97.1%）获得 SVR12（基因 1a 型患者的应答率为 96.6%，基因 1b 型患者的应答率为 100%）。1 例 HCV 基因 1a 型患者出现停药后复发。

接受阿片类药物长期替代治疗患者的临床试验

一项 2 期、多中心、开放、单一治疗组研究中纳入 38 例初治或 pegIFN/RBV 经治无肝硬化基因 1 型患者，他们接受稳定剂量的美沙酮（N = 19）或丁丙诺啡（ + /-纳洛酮）（N = 19），同时接受本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林治疗 12 周。接受治疗的患者年龄中位数为 51 岁（范围：26~64 岁）；65.8% 患者为男性，5.3% 患者为黑人；多数患者（86.8%）基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL，绝大多数（84.2%）患者为基因 1a 型；68.4% 的患者为 IL28B 非 CC 基因型；15.8% 患者为汇管区纤维化（F2），5.3% 患者为桥样纤维化（F3）；94.7% 患者从未接受过抗 HCV 治疗。

总体而言，37/38 患者（97.4%）获得 SVR12。无患者在治疗期间发生病毒学失败或复发。

无肝硬化患者临床试验

试验设计：随机、亚洲地区、多中心、双盲、安慰剂对照

治疗方案：本品 + 奥比帕利治疗 12 周

650 名入组的患者中，来自中国、韩国和台湾地区的患者分别为 410 名（63.1%）、120 名（18.5%）和 120 名（18.5%）。在双盲阶段接受抗病毒治疗的患者中，初治患者共 184 名，经治患者共 141 名。初治患者的中位年龄为 50 岁（范围：18~71 岁），45.1% 为男性；大多数患者（79.9%）的基线 HCV RNA ≥ 800,000 IU/mL，3.8% 患者的基线纤维化分期 ≥ F3。经治患者的中位年龄为 51 岁（范围：21~68 岁），男性所占比例为 47.5%；对既往 IFN/RBV 治疗，无应答患者为 55.3%，复发患者为 44.7%；82.3% 患者的基线 HCV RNA ≥ 800,000 IU/mL，5.0% 患者的基线纤维化分期 ≥ F3。患者 SVR 结果见表 16（以中国患者总数和全部患者总数计）。

代偿期肝硬化患者的临床试验

试验设计：亚洲地区、多中心、开放标签

治疗方案：本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林（根据体重）治疗 12 周

纳入 104 名患者中，来自中国、韩国和台湾地区的患者分别为 63 名（60.6%）、21 名（20.2%）和 20 名（19.2%）。患者的中位年龄为 56 岁（范围：24~69 岁），男性所占比例为 38.5%。42.3% 患者为初治患者，既往 IFN/RBV 治疗无应答、治疗后复发和对既往 IFN/RBV 治疗不耐受患者所占比例分别为 24.0%、27.9% 和 5.8%。72.1% 患者的基线 HCV RNA ≥ 800,000 IU/mL，大多数患者（98.1%）基线 Child-Pugh 评分为 5。患者的 SVR 结果见表 17（以中国患者总数和全部患者总数计）。

达塞布韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

达塞布韦剂量达 800 mg/kg/日，对大鼠胚胎-胎仔的生存能力或生育力均未见影响，大鼠体内的暴露量约为人临床剂量的 16 倍。妊娠大鼠和兔给药剂量分别达 800 mg/k/日和 400 mg/kg/日，均未见药物相关的致畸和胎仔毒性，在妊娠大鼠和兔体内的暴露量分别约为人临床剂量的 24 倍和 6 倍。

在大鼠围产期毒性试验中，达塞布韦剂量达 800 mg/kg/日，对子代行为、生殖或发育未见药物相关的影响，在母体内的暴露量约为人临床剂量的 44 倍。

在哺乳大鼠乳汁中，达塞布韦是检测到的主要成分，对哺乳幼仔未见影响。大鼠乳汁中的消除半衰期略短于血浆中半衰期，乳汁的暴露量约为血浆中暴露量的两倍。因为达塞布韦是 BCRP 的一种底物，如果其他联用药物抑制或诱导了此转运蛋白，则其在乳汁中的分布可能会发生改变。达塞布韦衍生物几乎不通过妊娠大鼠胎盘。

在转基因小鼠 6 个月和大鼠 2 年的致癌性试验中，小鼠和大鼠给药剂量分别达 2000 mg/kg/日、800 mg/kg/日，未见致癌性。在小鼠和大鼠体内的暴露量相当于人临床剂量 500 mg 的 19 倍。

化学名称：N-{6-[3-叔丁基-5-（2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2 H）-基）-2-甲氧苯基]萘-2-基｝甲基磺酰胺一水合钠

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₆N₃O₅S•Na•H₂O（盐，水合物）；

C₂₆H₂₇N₃O₅S（游离酸，无水物）

分子量：533.57（盐，水合物）；

493.57（游离酸，无水物）