万比锐（伯瑞替尼肠溶胶囊）

100 mg

尚无本品在 18 周岁以下儿童及青少年中使用的临床数据。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

非小细胞肺癌

共 378 例非小细胞肺癌患者接受了本品单药 ≥ 200 mg 每日两次治疗，在接受 ≥ 200 mg 每日两次本品单药治疗的非小细胞肺癌患者中，最常见的不良反应（ ≥ 20%）为外周水肿和血白蛋白降低。31.2% 的患者因不良反应而暂停本品，导致暂停用药的常见（发生率 ≥ 1%）不良反应包括：外周水肿、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、脂肪酶升高、心电图 QT 间期延长、淀粉酶升高、血小板计数降低、恶心、皮疹、疲乏和肺部炎症；15.3% 的患者因不良反应而降低剂量，导致剂量降低的常见（发生率 ≥ 1%）不良反应包括：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高和肝功能异常；12.7% 的患者因不良反应而永久停用本品，导致永久停药的常见（发生率 ≥ 1%）不良反应包括：肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和外周水肿。

在接受 ≥ 200 mg 每日两次本品单药治疗的非小细胞肺癌患者中发生率 ≥ 5% 的不良反应详见表 4。

脑胶质瘤

一项评估伯瑞替尼治疗 ZM 融合基因阳性复发的继发性胶质母细胞瘤患者安全性和有效性的随机、对照、开放、多中心、II/III 期临床试验中，纳入了 84 例患者，其中试验组 43 例（伯瑞替尼 300 mg 每日两次），对照组 41 例（化疗）。

研究中伯瑞替尼组报告的最常见不良反应（ ≥ 20%）为皮疹。伯瑞替尼组 4.7% 的患者因不良反应而暂停本品，导致暂停用药的不良反应包括：丙氨酸氨基转移酶升高、头痛、震颤、皮疹；未发生导致降低剂量或永久停用本品的不良反应。研究中发生率 ≥ 5% 不良反应情况详见表 5。

特定不良反应

本品的特定不良反应来自于 5 项临床试验中接受伯瑞替尼单药治疗的 396 例非小细胞肺癌患者和 85 例脑胶质瘤患者的汇总安全性信息。以下信息汇总了本品特定不良反应临床数据，特定不良反应管理指南详见【注意事项】。

肝毒性

在接受本品治疗的非小细胞肺癌患者中（N = 396），155 例（39.1%）患者发生肝毒性相关事件，主要临床表现为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高和结合胆红素升高等肝功能检查异常，多为 1-2 级，94.8% 的患者从事件中痊愈或好转。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为 45.0 天，首次发生事件中位持续时间为 29.0 天。30 例（7.6%）患者因此暂停本品，19 例（4.8%）患者因此降低剂量，24 例（6.1%）患者因此永久停用本品。2 例（0.5%）患者因肝毒性死亡。其中 1 例患者（加拿大裔）同时长期服用多种可能导致肝损药物，不排除其他药物影响；1 例患者用药前即存在肝功能异常，不排除基线状态和基础疾病的影响。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中（N = 85），14 例（16.5%）患者发生肝毒性相关事件，多为 1-2 级，85.7% 的患者从事件中痊愈或好转。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为 30.0 天，首次发生事件中位持续时间为 26.0 天。1 例（1.2%）患者因此暂停本品，1 例（1.2%）患者因此永久停用本品。无患者因肝毒性死亡。

水肿

在接受本品治疗的非小细胞肺癌患者中（N = 396），229 例（57.8%）患者发生水肿相关事件，主要临床表现为水肿、外周水肿、局部水肿、全身性水肿和面部水肿等症状，多为 1-2 级。多数患者从事件中痊愈或好转。首次用药至首次发生水肿相关事件的中位时间为 44.0 天。39 例（9.8%）患者因此暂停本品，30 例（7.6%）患者因此进行降低剂量，9 例（2.3%）患者因此永久停用本品。无患者因水肿死亡。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中（N = 85），13 例（15.3%）患者发生水肿相关事件，临床表现为外周水肿（11.8%）和水肿（3.5%），均为 1-2 级。首次用药至首次发生水肿相关事件的中位时间为 57.0 天，无患者因此暂停、降低剂量或永久停用本品。无患者因水肿死亡。

QT 间期延长

在接受伯瑞替尼肠溶胶囊单药治疗的非小细胞肺癌患者中（N = 396），49 例（12.4%）患者发生心电图 QT 间期延长，89.8% 的患者从事件中痊愈或好转。其中 3 级及以上为 6 例（1.5%），均痊愈或好转。首次用药至首次发生 QT 间期延长的中位时间为 57.0 天，首次发生事件中位持续时间为 29.0 天。6 例（1.5%）患者因此暂停本品，无患者因此降低剂量，1 例（0.3%）患者因此永久停用本品。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中（N = 85），2 例（2.4%）患者发生心电图 QT 间期延长，均为 1 级。首次用药至首次发生 QT 间期延长的中位时间为 7.5 天，首次发生事件中位持续时间为 14.0 天。无患者因此暂停、降低剂量或永久停用本品。

有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。

妊娠、哺乳期妇女禁用。

伯瑞替尼是一种 c-Met（cellular-Mesenchymal epithelial transition factor，细胞-间质表皮转化因子）受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-Met 微酶的磷酸化，抑制 c-Met 相关的细胞信号通路，从而抑制 c-Met 高表达肿瘤细胞的增殖。在多种 MET 异常的人源肿瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长具有抑制作用。

根据文献报道，MET 基因与 PTPRZ1 基因可融合形成 PTPRZ1-MET（ZM）融合基因，在携带 ZM 融合基因的胶质母细胞瘤 GBMs）中可见 MET 转录本的过表达。在体外试验中，瞬转表达 ZM 融合基因的脑胶质瘤细胞可见磷酸化 MET 蛋白的高表达，伯瑞替尼可抑制 ZM 融合基因导致的 MET 信号通路的过度激活。在转染 ZM 融合基因的人脑胶质瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长具有抑制作用。

作用机制

伯瑞替尼可选择性抑制 c-Met（cellular-Mesenchymal-epithelial transition factor，细胞-间质表皮转化因子）激酶的活性，可抑制 c-Met 激酶的磷酸化，对 MET 基因变异型（包括 MET 基因扩增、MET 外显子 14 跳变、PTPRZ1-MET 基因融合等）的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。在多种 MET 异常的人源肿瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长均具有抑制作用。

药效学

暴露量-效应关系

目前尚不清楚伯瑞替尼的暴露量-效应关系。

心脏电生理学

在接受临床推荐剂量的伯瑞替尼后，1.6% 的非小细胞肺癌患者 QT 间期延长大于 500ms。因此，建议在使用伯瑞替尼期间密切监测相关风险，在合用其他可能导致 QT 延长的药物时应谨慎。（参见【不良反应】和【注意事项】）。

吸收

肺癌患者单次空腹口服 200 mg 伯瑞替尼，中位达峰时间（T_max）为 9.13 小时（8.87-11.87 小时）。在 50-150mgBID 给药剂量范围内，药物暴露量的增加呈现了较好的剂量相关性；在 200mgBID-275mgBID 的药物暴露量增长低于剂量的增加比例，但是整体呈现了随着剂量的增加暴露量增加的趋势。伯瑞替尼 200 mg 每日两次连续给药 7 天以后可到达稳态。

脑胶质瘤患者单次空腹口服 300 mg 伯瑞替尼，T_max约为 3.92 小时（0.97-23.92 小时）。患者单次口服伯瑞替尼 50-200 mg 剂量范围，达峰浓度（C_max）随剂量提高而成比例增加，200-300 mg 剂量范围，C_max增加比例小于剂量比例；在 50-300 mg 剂量范围内，暴露量 AUC 随剂量提高而增加，基本与剂量呈正比例增加趋势。伯瑞替尼 300 mg 每日两次连续给药 15 天以后可到达稳态。

食物对本品体内暴露有影响。与空腹状态相比，中国健康志愿者在高脂高热量餐（食物总热量约 800-1000 千卡，脂肪提供食物中约 50% 的热量）后服用本品能够增加药物暴露（C_max增加 48%，AUC 增加 32%），并延迟药物的吸收（空腹和餐后 T_max中位数分别为 9.980 小时和 24.000 小时）。

分布

健康志愿者单次口服伯瑞替尼的表观分布容积（V_d/F）均值为 121L。伯瑞替尼血浆蛋白结合率为 98.8%，无浓度依赖性。

代谢

临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4 为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低。临床人体物质平衡研究中，健康受试者单次口服 200 mg 剂量的放射性同位素[¹⁴C]标记的伯瑞替尼肠溶胶囊后，血浆中最主要放射性成分为原型药，占血浆总放射性暴露量的 51.99%，血浆中的主要循环代谢产物为 M2（N-去甲基代谢产物），占血浆总放射性暴露量的 37.60%，低于原型药的暴露量，且无 c-Met 激酶抑制活性。伯瑞替尼体内主要代谢途径为 N-去甲基。

排泄

健康志愿者单次空腹口服 200 mg 本品的表观清除率（CL/F）均值为 4.78L/h，消除半衰期（t_1/2）均值为 18.7 小时。

健康志愿者单次口服放射性同位素[¹⁴C]标记的伯瑞替尼后，从粪便中回收的总放射性成分约占给药量的 79%，其中原型药约占给药量的 71%；尿液中回收的总放射性成分约占给药量的 14%，其中原型药仅占给药量的 0.3%。总放射性成分的排泄主要发生在给药后 144 小时内，期间平均排泄量约占给药量的 90%。给药 168 小时之后日排泄量均小于给药量的 1%。

特殊人群

尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。

遗传药理学

尚未进行本品遗传药理学的相关研究。

非小细胞肺癌

MET 外显子 14 跳跃突变非小细胞肺癌及 MET 扩增非小细胞肺癌适应症均为基于 KUNPENG 研究（一项单臂临床试验）的结果获得的附条件批准，完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的结果。

KUNPENG 研究（PLB1001-II-NSCLC-01）是一项在中国开展的多中心、多队列、单臂、开放的 II 期临床研究，在 MET 异常的患者中评估伯瑞替尼有效性和安全性。入组患者为 MET 异常（外显子 14 跳跃突变或 MET 扩增）且组织样本检测证实 EGFR 野生型、ALK 重排阴性、ROS1 重排阴性、KRAS 突变阴性的，经组织学或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（IIIb、IIIc 或 IV 期）。所有入组患者接受伯瑞替尼 200 mg 每日两次给药，每 28 天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。研究主要疗效终点是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版，独立阅片委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括基于 IRC 评估的最佳总缓解（BOR）、疾病控制率（DCR），出现缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。

MET 外显子 14 跳跃突变非小细胞肺癌

KUNPENG 研究中 MET 外显子 14 跳跃突变队列（队列 1）共计入组 52 例 MET 外显子 14 跳跃突变患者，全部纳入全分析集。52 例患者的平均年龄（标准差）为 71.3（8.3）岁，最小年龄为 53 岁，最大年龄 90 岁：男性 29 例（55.8%）；19 例（36.5%）患者有吸烟史；基线时美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 0 分的患者有 5 例（9.6%），1 分的有 47 例（90.4%）；疾病分期为 IIIB-IIIC 期的患者有 9 例（17.3%），43 例（82.7%）的患者为 IV 期；46 例（88.5%）患者病理诊断为腺癌，1 例（1.9%）患者为鳞状细胞癌，1 例（1.9%）患者为大细胞癌，另有 4 例（7.7%）的患者诊断为其他病理类型；8 例（15.4%）患者伴有脑转移；17 例（32.7%）患者既往接受过针对晚期肿瘤的系统性抗肿瘤药物治疗，35 例（67.3%）患者既往未接受过针对晚期肿瘤的系统性抗肿瘤药物治疗。有效性的分析结果见表 6。

脑转移患者的疗效数据

在研究治疗开始前具有无症状性、稳定的脑转移患者可入组研究。PLB1001-II-NSCLC-01 研究有效性分析集中共有 8 例基线存在脑转移的患者。存在脑转移的 8 例患者中 7 例为确认的 PR（IRC 评估），其中 2 例在研究者评估中脑转移病灶被选为靶病灶并有治疗后测量，该 2 例患者治疗后脑转移病灶均缩小 30% 以上。

MET 扩增的非小细胞肺癌

KUNPENG 研究中 MET 扩增队列（队列 2 和队列 3）共计入组 86 例 MET 扩增患者（均经中心实验室 FISH 检测确认 GCN ≥ 6），全部纳入全分析集。86 例患者的平均年龄（标准差）为 64.6（7.1）岁，最小年龄为 48 岁，最大年龄 82 岁；男性 77 例（89.5%）；76 例（88.4%）患者有吸烟史；基线时美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 0 分的患者有 5 例（5.8%），1 分的有 81 例（94.2%）；疾病分期为 IIIB-IIIC 期的患者有 14 例（16.3%），72 例（83.7%）的患者为 IV 期；73 例（84.9%）患者病理诊断为腺癌，6 例（7.0%）患者为鳞状细胞癌，1 例（1.2%）患者为肉瘤样癌，另有 6 例（7.0%）的患者诊断为其他病理类型；21 例（24.4%，IRC 评估）患者伴有脑转移；33 例（38.4%）患者既往接受过针对晚期肿瘤的系统性抗肿瘤药物治疗，53 例（61.6%）患者既往未接受过针对晚期肿瘤的系统性抗肿瘤药物治疗。有效性的分析结果见表 7。

在研究治疗开始前具有无症状性、稳定的脑转移患者可入组研究。KUNPENG 研究中，经 IRC 评估共有 21 例基线存在脑转移的患者。存在脑转移的 21 例患者中 10 例为确认的 PR，ORR 为 47.6%，DCR 为 85.7%，中位 DoR 为 11.0 个月（95%CI：3.7，NE）；此外，患者的中位 PFS 和中位 OS 分别为 8.3 个月（95%CI：4.6，15.3）和 14.7 个月（95%CI：8.9，NE）。

PTPRZ1-MET 融合基因阳性的脑胶质瘤

PLB1001-II-GBM-01 是一项在中国开展的随机、对照、开放、多中心、II/III 期临床研究，在既往接受化疗及放疗失败的 PTPRZ1-MET 融合基因阳性的继发性胶质母细胞瘤的患者中评价伯瑞替尼肠溶胶囊的有效性和安全性。

入组患者为 PTPRZ1-MET 融合基因阳性，且经组织学证实的继发性胶质母细胞瘤（由较低级别胶质瘤进展为胶质母细胞瘤，或 IDH 突变型胶质母细胞瘤），研究的主要终点为 OS。在入组研究前，所有患者由指定的独立检测第三方的实验室采用经验证的荧光 PCR 法的检测方法确证 PTPRZ1-MET 融合基因阳性状态。分层因素为 KPS 评分。

共有 84 例患者按照 1：1 比例随机，试验组 43 例患者接受伯瑞替尼 300 mg 每日两次给药，每 28 天为一个治疗周期；对照组 41 例可选择两种治疗方案中的一种：1. 替莫唑胺剂量密度方案：给药 7 天，休息 7 天，每 28 天为一周期，剂量依耐受性而定，为 100-150 mg/m²/d；2. 顺铂联合依托泊苷方案：顺铂 80-100 mg/m²，分 3 天给药，剂量依耐受性而定，依托泊苷 100 mg/m²/d，连续给药 3 天；每 28 天为一周期。97.6% 患者接受替莫唑胶治疗，2.4% 患者接受顺铂联合依托泊苷。在研究期间，若伯瑞替尼组患者发生疾病进展后，由研究者对患者进行综合评估，判定继续给予试验药物能带来临床获益，则可继续接受治疗直至患者不耐受或死亡。不允许对照组交叉接受伯瑞替尼治疗。

入组的患者平均年龄为 41.2 岁，男性 46 例（54.8%），女性 38 例（45.2%）。60 ≤ KPS<80 的患者有 59 例（70.2%），KPS ≥ 80 的患者有 25 例（29.8%）。基线病灶最大直径 ≤ 3 cm 的患者有 18 例（23.7%），基线病灶最大直径>3 cm 的患者有 58 例（76.3%），缺失 8 例。75 例（89.3%）IDH 突变型胶质母细胞瘤。两组基线期特征无明显差异。伯瑞替尼组 82.9% 患者疾病进展后继续接受药物治疗。试验组中位随访时间为 5.39 月，对照组中位随访时间为 3.68 月。此项研究显示了有统计学显著性的 OS 改善。有效性分析结果见表 8 和图 1。

遗传毒性

伯瑞替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6-16 天经口给予伯瑞替尼 1、3、10 mg/kg/天（以 AUC 计，分别相当于临床最大推荐剂量（MRHD）200 mg/天的 1.2、3.7、20.3 倍），10 mg/kg/天组孕鼠的体重增重、子宫连胎重可见降低。 ≥ 3 mg/kg/天组雄性和雌性胎仔体重、胎盘重、身长、尾长和性别比（雄性/雌性）可见降低/减少，10 mg/kg/天组可见外观畸形率升高。 ≥ 3 mg/kg/天组可见胸骨骨化率降低，左右侧中手骨数、胸骨数、骶尾椎数减少，盆带骨骨化不全率升高。10 mg/kg/天组还可见左右侧中足骨数、骨骼变异胎仔率升高。10 mg/kg/天组胎仔内脏异常的发生率为 100%，可见胎仔舌短小、横膈膜变薄。大鼠胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 1 mg/kg/天。

致癌性

尚未进行伯瑞替尼的致癌性研究。

其他毒性

大鼠重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肾脏、肝脏、胸腺、乳腺、前列腺、精囊腺、牙齿、胸骨骨髓、股骨骨髓、卵巢和脾脏。犬重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肝脏和胸腺。