万珂（注射用硼替佐米）

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结

在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量 1.3 mg/m²下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照 III 期试验（M34101-039），治疗 669 例经 1-3 线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的 II 期试验，治疗 202 例至少曾接受过 2 种治疗且近期发现疾病进展的患者（M34100-025）；一项评价硼替佐米剂量-效应的 II 期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米 1.0 mg/m²或 1.3 mg/m²治疗（M34100-024），这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。

复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结

在一项 III 期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量 1.3 mg/m²下的安全性和有效性。这是一项在 222 名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、对照试验。

虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中总发生率相差超过 10% 的药物不良反应。

接受皮下给药的患者发生 3 级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低 13%（分别为 57% 对 70%），导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低 5%（22% 对 27%）。有关腹泻（皮下组为 24% 对静注组为 36%）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为 6% 对静注组为 19%）、虚弱状态（皮下组为 27% 对静注组为 39%）、上呼吸道感染（皮下组为 14% 对静注组为 26%）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为 38% 对静注组为 53%）的总体发生率，皮下组比静注组低 12%-15%。另外，3 级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低 10%（皮下组为 6% 对静注组为 16%），而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下组比静注组低 8%。

有 6% 的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有 2 名（1%）受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括 1 例瘙痒，1 例发红。这些反应很少导致剂量调整，经过 6 天（中位数）后均消退。

复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗

下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少 10% 患者报告的硼替佐米药物不良反应（MMY-2036 研究）。

硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松（MMY-2045 研究）或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比星脂质体（DOXIL-MMY-3001 研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少 10% 患者报告的药物不良反应。

未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结

下表列出了在一项前瞻性 III 期研究中，未经治疗的 340 例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m²）合用 MP 联合疗法[美法仑（9 mg/m²）和泼尼松（60 mg/m²）]的安全性数据。

医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加 III 期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与 MP 治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用 MP 组的患者中更常见（分别为 4% 和 14%）。在硼替佐米合用 MP 治疗组中，26% 的患者接受了抗病毒预防，在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为 17%，而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为 3%。

在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m²）后，可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在 MMY-3003 研究中，410 名接受硼替佐米联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与 411 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 IFM2005-01 研究中，239 名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与 239 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 MMY-3010 研究中，130 名接受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与 126 名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005-01 和 MMY3010）若在移植情况下进行，则下表中所列不良反应仅限于诱导期。

此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了 41 例中国患者，其中 20 例被随机分入硼替佐米联合 MP 治疗组，21 例被随机分入 MP 治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。 

复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结

在一项 II 期临床研究中（M34103-053）评价了 155 例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米的推荐剂量 1.3 mg/m²的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结

表 14 描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中 240 例未经治疗的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m²）与利妥昔单抗（375 mg/m²）、环磷酰胺（750 mg/m²）、多柔比星（50 mg/m²）和泼尼松（100 mg/m²）（VcR-CAP）联合治疗。

两组中 ≥ 3 级出血事件的发生率相似（VcR-CAP 组 4 例，R-CHOP 组 3 例）。VcR-CAP 组的所有 ≥ 3 级出血事件均消退且无后遗症。

VcR-CAP 组中有 31% 患者报告了感染，R-CHOP 组中有 23% 患者报告了感染。两组均报告了呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎（VcR-CAP 组为 8%，R-CHOP 组为 5%）。

VcR-CAP 组和 R-CHOP 组带状疱疹再激活的发生率分别为 4.6% 和 0.8%。研究方案修订版中规定必须使用预防性抗病毒治疗。

上市后经验

以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表 15。

以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，且<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，且<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，且<1/1000）；十分罕见（<1/10000，包括个别病例）。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

硼替佐米是哺乳动物细胞中 26 S 蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26 S 蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素-蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多个信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对 26 S 蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

体外试验、离体试验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。

每周两次给予 1 mg/m²和 1.3 mg/m²剂量的硼替佐米后（每剂量水平 n = 12），对于全血中 20 S 蛋白酶体活性的最大抑制（相对于基线）出现在给药后 5 分钟。1 mg/m²和 1.3 mg/m²剂量对 20 S 蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1 mg/m²和 1.3 mg/m²给药剂量的最大抑制范围分别是 70% 到 84% 和 73% 到 83%。

对 11 例多发性骨髓瘤患者静脉给予硼替佐米 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²后，首剂量（第 1 天）的最大血药浓度均值分别是 57 和 112 ng/mL。在随后的给药过程中，硼替佐米的最大血药浓度均值的范围是 67 至 106 ng/mL （1.0 mg/m²剂量组）和 89 至 120 ng/mL（1.3 mg/m²剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是 40-193 小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。首次给药 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²后的总体清除率均值分别为 102 和 112L/h ，而 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²组随后剂量的总体清除率均值在 15-32 L/h 之间。

在 III 期试验的 PK/PD 研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次 1.3 mg/m²剂量的静脉给药或皮下给药（静注组 n = 14，皮下给药组 n = 17）后，两组多次给药后的全身暴露总量（AUC_last）相当。皮下给药后的最大血药浓度（20.4 ng/mL）低于静注 （223 ng/mL）给药。AUC_last几何均值之比为 0.99，90% 置信区间为 80.18%-122.80%。

分布

多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药 1.0 mg/m²或 1.3 mg/m²硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是 489-1884L/m²，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为 100-1000 ng/mL 时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为 83%。

代谢

利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素 P450 同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素 P450 酶系的 3A4、2C19 和 1A2 酶氧化代谢，少量经 2D6 和 2C9 代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成 2 个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制 26 S 蛋白酶体的活性。8 名患者静脉给药后 10 分钟和 30 分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原型药物低。

消除

尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。

年龄、性别和人种

104 名儿童患者（2-16 岁）每周 2 次静脉推注 1.3 mg/m²硼替佐米后数据也用于分析硼替佐米药代动力学特征。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而增加。清除率几何平均值（%CV）为 7.79（25%）L/hr/m²，稳态分布体积为 834（39%）L/m²，消除半衰期为 100（44%）小时。经过体表面积校正后，其他人口统计数据，如年龄、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生具有临床意义的影响。观察到儿童患者经体表面校正后的硼替佐米清除率与成人相似。

尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。

肝功能损伤的患者

评价了 60 例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范围从 0.5 到 1.3 mg/m²。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的 AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的 AUC 均值会增加约 60%。建议中度或重度肝功能损伤的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。

肾功能损伤的患者

在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率（CrCL）分组：正常 （CrCL ≥ 60 mL/分钟/1.73m²，n = 12），轻度 （CrCL = 40-59 mL/分钟/1.73m²，n = 10），中度 （CrCL = 20-39 mL/分钟/1.73m²，n = 9）和重度 （CrCL<20 mL/分钟/1.73m²，n = 3）。本研究包括需透析且在透析结束后再给予硼替佐米的患者 8 例。 硼替佐米静脉给药的剂量为 0.7-1.3 mg/m²， 每周 2 次。硼替佐米的暴露量（剂量归一化的 AUC 和最大血药浓度）在以上各组中相当。

为了评价本品的安全性和有效性，进行了一项至少曾接受过两种治疗且近期发现病情进展的 202 例患者参加的开放、单臂、多中心临床研究（M34100-025）。曾接受治疗的中位次数为 6。表 17 对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。

静脉给予本品，剂量为 1.3 mg/m²，每周注射 2 次，连续注射 2 周后停药 10 天（即 21 天为 1 个疗程），最长 8 个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。

对本品单药治疗的疗效情况列于表 18 中。对本品的缓解率由独立审评委员会根据 Bladé等人发表的标准确定。完全缓解要求骨髓中浆细胞小于 5%，M-蛋白减少 100%，免疫固定电泳检测为阴性（IF^-）。表 18 中同时列出了使用 SWOG 标准判定的缓解率。SWOG 缓解要求血清 M-蛋白减少 ≥ 75% 和/或尿 M-蛋白减少 ≥ 90%。对 188 例患者进行疗效评价。9 例患者因疾病不可测量不能进行疗效评价。5 例患者因前期治疗次数过少而被排除疗效评价。

98% 的患者接受了初始剂量 1.3 mg/m²静脉给药。其中 28% 的患者在整个试验中维持此剂量，有 33% 的患者在试验过程中降低了剂量。63% 的患者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全缓解后，患者再继续接受 2 个疗程的本品治疗。给药疗程的平均值为 6。

中位起效时间为 38 天（范围 30-127 天）。

所有患者生存时间的中位数为 16 个月（范围 1-18 个月）。

在此研究中，对本品的缓解率与曾接受治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大于 50% 或者有细胞遗传学异常的患者存在缓解率降低的可能性。试验中观察到本品对 13 号染色体异常的患者有效。

对 54 例多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究（M34100-24）中，注射本品每次 1.0 mg/m²或 1.3 mg/m²，每周注射 2 次，连续 2 周，停药 1 周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率（CR + PR）分别为 30%（8/27）和 38%（10/26）。

在一项国际性、前瞻性、随机（1：1）、分层的开放性 III 期临床试验[M34101-039（APEX）]中，比较了本品与大剂量的地塞米松对至疾病进展时间（TTP）的改善作用，本试验纳入了 669 例曾接受过 1 到 3 种治疗的进展性多发性骨髓瘤患者。对大剂量的地塞米松难治的患者和基线期时周围神经病变达 2 级及 2 级以上或血小板计数<50000/µL 的患者不能参加试验。共对 627 例患者进行了疗效评价。

分层因素包括曾接受治疗的种类（1 种与 1 种以上）、较先前治疗的至疾病进展的时间（最后一种治疗期间或治疗停止后 6 个月内疾病进展与最后一种治疗 6 个月后复发）和筛选的β₂-微球蛋白水平（ ≤ 2.5 mg/L 与>2.5 mg/L）。

患者的基线值和基线期的疾病特征见表 19。

本品组的患者在接受了 8 个疗程的（每疗程 3 周）治疗后接受了 3 个疗程的（每疗程 5 周）治疗。在 3 周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m²，每周注射 2 次，连续注射 2 周（即在第 1、4、8 和 11 天注射）后停药 10 天（即从第 12 至第 21 天）。在 5 周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m²，每周注射 1 次，连续注射 4 周（即在第 1、8、15 和 22 天注射）后停药 13 天（即从第 23 至第 35 天）。

地塞米松组患者在接受了 4 个疗程的（每疗程 5 周）治疗后接受了 5 个疗程的（每疗程 4 周）治疗。在 5 周的治疗中，第 1 天至第 4 天、第 9 天至第 12 天和第 17 天至第 20 天口服地塞米松 40 mg/天，之后停药 15 天（即从第 21 至第 35 天）。在 4 周的治疗中，第 1 天至第 4 天口服地塞米松 40 mg/天，之后停药 24 天（即从第 5 至第 28 天）。将口服地塞米松出现疾病进展的患者纳入相关的其他试验中按照标准剂量和方法给予本品治疗。

按计划对至疾病进展时间进行了中期分析之后，地塞米松组停止给药。不论病情如何，所有随机分入地塞米松组的患者都改为接受本品治疗。在试验停止时进行最终的统计分析。由于试验结束较早，所以生存患者（n = 534）的随访中位数定为 8.3 个月。

本品组全部 8 个疗程（每疗程 3 周）治疗期间，34% 的患者接受了至少 1 个剂量的本品，在全部 11 个疗程中有 13% 的患者接受了至少 1 个剂量的本品。此试验中本品的给药次数的均值是 22，范围是 1 至 44。地塞米松 4 个疗程（每疗程 5 周）治疗期间， 40% 的患者接受了至少 1 个剂量的地塞米松，在全部 9 个疗程中有 6% 的患者接受了至少 1 个剂量的地塞米松。

上述 III 期临床试验的事件发生时间分析和缓解率见表 20。应用欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的标准来评价缓解和进展。完全缓解（CR）：要求骨髓中浆细胞小于 5%，血清 M-蛋白减少 100%，免疫固定电泳检测为阴性（IF^-）。部分缓解（PR）：要求最少每 6 周检测不少于两次，血清 M 蛋白减少 ≥ 50% 和/或尿 M-蛋白减少 ≥ 90%；钙正常和骨疾病稳定。接近完全缓解（nCR）定义为达到所有完全缓解的标准包括蛋白电泳结果 M-蛋白减少 100%，但在免疫固定电泳检测中仍可测到 M-蛋白（IF ⁺ ）。

在 682 名患者中进行的一项国际多中心、前瞻性、随机 （1：1）的开放性 III 期临床试验[MMY-3002 （VISTA）]中，研究与 MP 联合疗法相比，本品（1.3 mg/m²）合用 MP 联合疗法是否可以改善未经治疗的多发性骨髓瘤患者的至疾病进展时间（TTP）。最长的治疗为 9 个疗程（约 54 周），若出现疾病进展或无法耐受的毒性即可提早终止治疗。患者的基线值和基线期的疾病特征见表 21。

预先设定中期分析，中位随访 16.3 个月，主要研究终点——至疾病进展时间已经达到，MP 组患者交叉到本品合用 MP 组接受治疗。在中位随访 60.1 个月时对生存数据进行最终更新。尽管在后续治疗中使用了以本品为基础的化疗方案，本品合用 MP 组中仍然观察到了有统计学意义的生存获益（HR = 0.695；p = 0.00043）。MP 组的中位生存期预估为 43.1 个月，本品合用 MP 组的中位生存期预估为 56.4 个月，疗效结果见表 22

中国患者中的有效性数据总结

上述未经治疗的多发性骨髓瘤研究入选 41 例中国患者，其中 20 例被随机分入本品联合 MP 治疗组，21 例被随机分入 MP 治疗组。表 23 列出了中国患者亚组的有效性分析结果。

在一项开放性、单臂、多中心试验中[M34103-053 （PINNACLE）]评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本试验纳入的 155 例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展。患者的年龄中位数为 65 岁（42-89 岁），其中 81% 为男性，92% 为白人。75% 的患者有一处或多处结外病灶，77% 的患者属于套细胞淋巴瘤 IV 期。91% 的患者采用的既往治疗是一种蒽环类抗生素或米托蒽醌、环磷酰胺和利妥昔单抗。37% 的患者对既往治疗的最后一线治疗耐药。本品的推荐剂量是 1.3 mg/m²，每周 2 次，连续 2 周（在第 1、4、8 和 11 天给药，之后休息 10 天）。所有接受本品治疗的患者的中位治疗周期数是 4（范围：1-17），对本品显效的患者的周期中位数是 8。试验中本品治疗后的缓解率见表 24。【依照国际研讨会缓解标准（International Workshop Response Criteria， IWRC）并基于 CT 扫描的独立影像学评价确定的本品治疗后的缓解率。】

对生存患者的随访中位数超过 13 个月，生存中位数尚未得到，1 年生存率的 Kaplan Meier 评估是 69%，出现缓解的患者中 1- 年生存率的 Kaplan Meier 评估是 94%，达到 CR 或 CRu 的患者中 1- 年生存率的 Kaplan Meier 评估是 100%。

在 487 例既往未经治疗的套细胞淋巴瘤（II、III 或 IV 期）成人患者中进行了一项随机、开放性、3 期研究（LYM-3002），以确定本品、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药（VcR-CAP）与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松联合用药（R-CHOP）相比是否能改善无进展生存期（PFS）。本临床研究采用独立的病理学确证方法和独立的影像学缓解评估方法。

VcR-CAP 组患者在第 1、4、8 和 11 天静脉注射本品（1.3 mg/m²），第 12-21 天停药；患者在 21 天治疗周期的第 1 天接受利妥昔单抗（375 mg/m²）、环磷酰胺（750 mg/m²）和多柔比星（50 mg/m²），并于第 1-5 天接受泼尼松（100 mg/m²）。在第 6 周期首次记录缓解的患者再接受 2 个周期的治疗。

患者中位年龄为 66 岁，74% 为男性，66% 为白人，32% 是亚裔。 69% 的患者骨髓穿刺和/或骨髓活检结果为 MCL 阳性，54% 的患者国际预后指数（IPI）评分为 3（中高危）及以上，76% 的患者疾病分期为 IV 期。R-CHOP 组和 VcR-CAP 组的中位治疗周期数为 6，两治疗组中分别有 17% 和 14% 的患者接受了额外 2 个周期的治疗。R-CHOP 组（83%）和 VcR-CAP 组（84%）中的大部分患者接受了 ≥ 6 个周期的治疗。

主要疗效终点为由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期。次要终点包括至疾病进展时间（TTP）、至下一次抗淋巴瘤治疗时间（TNT）、无治疗间隔期（TFI）、总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR/CRu）、总生存期（OS）和缓解持续时间。疗效评估时所用的缓解标准是基于非霍奇金淋巴瘤疗效标准规范化国际研讨会（IWRC）的规定而制定⁶。

在 PFS、TTP、TNT、TFI、总体完全缓解率和总生存期方面，VcR-CAP 治疗组均有统计学显著获益。在中位随访时间为 40 个月时，VcR-CAP 组的主要终点 PFS 的中位值（24.7 个月）与 R-CHOP 组的中位值（14.4 个月）相比延长了 59%（风险比[HR] = 0.63；p <0.001）。VcR-CAP 组的中位完全缓解持续时间（42.1 个月）是 R-CHOP 组（18 个月）的 2 倍以上，且中位总体缓解持续时间比 R-CHOP 组长 21.4 个月。在中位随访时间为 40 个月时，中位 OS 值（R-CHOP 组为 56.3 个月，VcR-CAP 组未达到）对 VcR-CAP 组有利（估计 HR = 0.80；p = 0.173）。总生存期延长方面也呈现出对 VcR-CAP 组有利的趋势；R-CHOP 组和 VcR-CAP 组的 4 年生存率估计值分别为 53.9% 和 64.4%。表 25 中列出了中位随访时间为 40 个月时除 OS 以外的疗效结果。

在中位随访时间达到 82 个月后，进行最终 OS 分析。VcR-CAP 组的中位 OS 为 90.7 个月，比 R-CHOP 组（55.7 个月）的中位 OS 多出约三年（HR = 0.66；p = 0.001）。

疗效结果总结于表 25

采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即 2 周内每周 2 次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。

心血管毒性：

猴给予约 2 倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后 12 到 14 小时死亡。大于等于 1.2 mg/m²的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。

遗传毒性：

中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames 试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。

生殖毒性：

尚未对生育影响进行研究，但在一般毒理学试验中对生殖组织进行了评价。6 个月的大鼠毒理试验显示，剂量 ≥ 0.3 mg/m²（临床推荐剂量的 1/4）时硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为 1.2 mg/m²时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。

临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠 0.075 mg/kg（0.5 mg/m²）和家兔 0.05 mg/kg（0.6 mg/m²）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量 1.3 mg/m²的一半（按体表面积计算）。

在器官发育期给怀孕的家兔注射 0.05 mg/kg（0.6 mg/m²），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量 1.3 mg/m²的一半（按体表面积计算）。

致癌性：

尚未进行硼替佐米的致癌性研究。